Лечение рецидивов саркомы Юинга у детей и подростков: современный взгляд

Введение. За последние десятилетия удалось достичь существенно большего понимания в морфологии и молекулярно-биологических особенностях опухолей семейства саркомы Юинга (ОССЮ). Более 70 % рецидивов происходят в течение 2 лет от момента постановки диагноза. Примерно в 2/3 случаев рецидив возникает в отдаленных местах, этот тип рецидивирования особенно часто встречается у пациентов, изначально имеющих метастазы. Напротив, изолированный местный рецидив наиболее часто (в 1/5 случаев) возникает у пациентов с локализованной формой заболевания. У половины пациентов рецидив заболевания был выявлен при плановом обследовании, протекал бессимптомно и был случайной находкой.
Цель исследования – оценить эффективность противорецидивного лечения у больных с ОССЮ, выработать алгоритм персонифицированного подхода, улучшить результаты общей и безрецидивной выживаемости у детей и подростков с ОССЮ.
Материалы и методы. В наше исследование вошли пациенты с подтвержденным диагнозом саркомы Юинга (СЮ), получавшие лечение с 2008 по 2019 г. Анализ катамнестических данных закрыт 19.02.2021. В исследование вошли 274 пациента в возрасте от 6 месяцев до 18 лет, средний возраст составил 11,6 года. Два ребенка на момент исследования были младше 1 года. Двенадцать (4,3 %) пациентов вышли из-под наблюдения в срок от 2 до 9 мес после начала лечения, в последующий анализ мы их не включали. Прослежены и проанализированы 262 больных с диагнозом СЮ, получившие лечение по протоколам в НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. У 48 (18,3 %) пациентов из 262 выявлен рецидив заболевания – группа исследования; у 58 (22,1 %) – прогрессирование заболевания на фоне программного лечения. В 70,8 % (34/48) случаев был выявлен изолированный рецидив, в 14 (29,2 %) – комбинированный. Поражение только легочной ткани при рецидиве заболевания встречалось в 19/48 (39,6 %) случаях, местный рецидив без метастазирования – в 7/48 (14,5 %) наблюдениях. В целом метастатическое поражение легких встречалось в 66,6 % случаев. Поражение головного мозга и лимфатических узлов встречалось в 4 % наблюдений. Больше всего больных было в возрастной группе с 11 до 17 лет включительно – 38/48 пациентов, что составило 79 %. Все 48 больных из группы исследования получали противорецидивную терапию в зависимости от срока развития рецидива заболевания. При поздних рецидивах использовалась схема первичного лечения: альтернирующие курсы химиотерапии (ХТ) препаратами винкристин/доксорубицин/циклофосфамид и этопозид/ифосфамид. При ранних рецидивах наиболее часто использовались 2 схемы: винкристин/топотекан/циклофосфамид и винкристин/иринотекан/темозоломид (VIT). Частота положительного ответа при использовании противорецидивной схемы лечения VIT составила 60 %, а время до прогрессирования – 7,6 мес. При использовании схемы с топотеканом частота ответа составила 45 %, а время до прогрессирования – 7 мес.
Результаты. Общая выживаемость (ОВ) пациентов при выявлении рецидива была достоверно (p £ 0,05) выше по сравнению с группой больных, у которых возникло прогрессирование заболевания, что связано с эффектом противорецидивной ХТ. При анализе ОВ пациентов с СЮ следует отметить, что 5-летняя выживаемость всех пациентов (n = 262) составила 66,3 ± 3,3 % по сравнению с группой больных с подтвержденным рецидивом (n = 48) – 53 ± 8,1 %. Медиана в группе пациентов с рецидивом составила 39,3 мес. Время наблюдения в группе с рецидивом СЮ (n = 48) составило в среднем 52,2 ± 32,3 мес (от 12,6 до 142 мес). Также была проанализирована ОВ больных в зависимости от интервала рецидива заболевания. За интервал № 1 мы приняли срок от начала основного лечения до выявления 1-го рецидива, медиана составила 37,2 мес. Интервал № 2 – от даты выявления 1-го рецидива заболевания до выявления 2-го рецидива. При времени наблюдения 58,8 ± 29,1 мес (от 28,6 до 108 мес) медиана не была достигнута. Второй рецидив возникал достоверно реже по сравнению с первым рецидивом (р = 0,000001).
Заключение. Исход для пациентов с рецидивами СЮ остается неблагоприятным, а стандартный подход к их лечению еще не установлен. Стандартная ХТ 1-й и 2-й линий может быть эффективной у большинства больных с точки зрения уменьшения симптомов и увеличения времени до дальнейшего прогрессирования, но полная ремиссия остается труднодостижимой. Требуется дальнейшее мультидисциплинарное изучение факторов прогноза, эффектов различных схем и протоколов противорецидивного лечения, а также включение в программу терапии высокодозной ХТ с аутологичной трансплантацией.

1. De Vita V., Hellmann S., Rosenberg S. Cancer: Principles and Practice of Oncology. 6th edition. Published by Lippincott Williams & Wilkins, 2001. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-6611.

2. Windfuhr J.P. Primitive neuroectodermal tumor of the head and neck: incidence, diagnosis, and management. Ann Otol Rhinol Laryngol 2004;113(7):533–43. doi: 10.1177/000348940411300705.

3. De Alava E., Gerald W.L. Molecular biology of the Ewingʼs sarcoma/ primitive neuroectodermal tumor family. J Clin Oncol 2000;18:204–13. doi: 10.1200/JCO.2000.18.1.204.

4. Pierron G., Tirode F., Lucchesi C., Reynaud S., Ballet S., Cohen-Gogo S., Perrin V., Coindre J.M., Delattre O. A new subtype of bone sarcoma defined by BCOR-CCNB3 gene fusion. Nat Genet 2012;44(4):461–6. doi: 10.1038/ng.1107.

5. Puls F., Niblett A., Marland G., Gaston C.L., Douis H., Mangham D.C., Sumathi V.P., Kindblom L.G. BCOR-CCNB3 (Ewing-like) sarcoma: a clinicopathologic analysis of 10 cases, in comparison with conventional Ewing sarcoma. Am J Surg Pathol 2014;38(10):1307–18. doi: 10.1097/PAS.0000000000000223.

6. Peters T.L., Kumar V., Polikepahad S., Lin F.Y., Sarabia S.F., Liang Y., Wang W.L., Lazar A.J., Doddapaneni H., Chao H., Muzny D.M., Wheeler D.A., Okcu M.F., Plon S.E., Hicks M.J., L Pez-Terrada D., Parsons D.W., Roy A. BCOR-CCNB3 fusions are frequent in undifferentiated sarcomas of male children. Mod Pathol 2015;28(4):575–86. doi: 10.1038/modpathol.2014.139.

7. Sugita S., Arai Y., Tonooka A., Hama N., Totoki Y., Fujii T., Aoyama T., Asanuma H., Tsukahara T., Kaya M., Shibata T., Hasegawa T. A novel CIC-FOXO4 gene fusion in undifferentiated small round cell sarcoma: a genetically distinct variant of Ewing-like sarcoma. Am J Surg Pathol 2014;38(11):1571–6. doi: 10.1097/PAS.0000000000000286.

8. Machado I., Navarro S., Llombart-Bosch A. Ewing sarcoma and the new emerging Ewing-like sarcomas: (CIC and BCOR-rearranged-sarcomas). A systematic review. Histol Histopathol 2016;31(11):1169–81. doi: 10.14670/HH-11-792.

9. Yoshida A., Goto K., Kodaira M., Kobayashi E., Kawamoto H., Mori T., Yoshimoto S., Endo O., Kodama N., Kushima R., Hiraoka N., Motoi T., Kawai A. CIC-rearranged Sarcomas: A Study of 20 Cases and Comparisons With Ewing Sarcomas. Am J Surg Pathol 2016;40(3):313–23. doi: 10.1097/PAS.0000000000000570.

10. Machado I., Navarro L., Pellin A., Navarro S., Agaimy A., Tardí o J.C., Karseladze A., Petrov S., Scotlandi K., Picci P., Llombart-Bosch A. Defining Ewing and Ewing-like small round cell tumors (SRCT): The need for molecular techniques in their categorization and differential diagnosis. A study of 200 cases. Ann Diagn Pathol 2016;22:25–32. doi: 10.1016/j.anndiagpath.2016.03.002.

11. Italiano А., Sung Y.S., Zhang L., Singer S., Maki R.G., Coindre J.M., Antonescu C.R. High prevalence of CIC fusion with double-homeobox (DUX4) transcription factors in EWSR1-negative undifferentiated small blue round cell sarcomas. Genes Chromosomes Cancer 2012;51(3):207–18. doi: 10.1002/gcc.20945.

12. Grier H.E., Krailo M.D., Tarbell N.J., Link M.P., Fryer C.J.H., Pritchard D.J., Gebhardt M.C., Dickman P.S., Perlman E.J., Meyers P.A., Donaldson S.S., Moore S., Rausen A.R., Vietti T.J., Miser J.S. Addition of ifosfamide and etoposide to standard chemotherapy for Ewingʼs sarcoma and primitive neuroectodermal tumor of bone. N Engl J Med 2003;348(8):694–701. doi: 10.1056/NEJMoa020890.

13. Granowetter L., Womer R., Devidas M., Krailo M., Wang C., Bernstein M., Marina N., Leavey P., Gebhardt M., Healey J., Shamberger R.C., Goorin A., Miser J., Meyer J., Carola A.S.A., Sailer S., Marcus K., Dickman P., Grier H.E. Dose-intensified compared with standard chemotherapy for nonmetastatic Ewing sarcoma family of tumors: a Childrenʼs Oncology Group Study. J Clin Oncol 2009;27(15):2536–41. doi: 10.1200/JCO.2008.19.1478.

14. Womer R.B., West D.C., Krailo M.D., Dickman P.S., Pawel B.R., Grier H.E., Marcus K., Sailer S., Healey J.H., Dormans J.P., Weiss A.R. Randomized controlled trial of interval-compressed chemotherapy for the treatment of localized Ewing sarcoma: a report from the Childrenʼs Oncology Group. J Clin Oncol 2012;30(33):4148–54. doi: 10.1200/JCO.2011.41.5703.

15. Pieper S., Ranft A., Braun-Munzinger G., Jürgens H., Paulussen M., Dirksen U. Ewingʼs tumors over the age of 40: a retrospective analysis of 47 patients treated according to the International Clinical Trials EICESS 92 and EURO-EWING 99. Onkologie 2008;31(12):657–63. doi: 10.1159/000165361.

16. Wong T., Goldsby R.E., Wustrack R., Xibiao Y., Zhongcheng H., Huang C. Clinical features and outcomes of infants with Ewing sarcoma under 12 months of age. Pediatr Blood Cancer 2015;62(11):1947–51. doi: 10.1002/pbc.25635.

17. Ewing J. Classics in oncology. Diffuse endothelioma of bone. James Ewing. Proceedings of the New York Pathological Society, 1921. CA Cancer J Clin 1972;22(2):95–8. doi: 10.3322/canjclin.22.2.95.

18. Jenkin R.D. Ewingʼs sarcoma a study of treatment methods. Clin Radiol 1966;17:97–106. doi: 10.1016/s0009-9260(66)80064-8.

19. Esiashvili N., Goodman M., Marcus R.B. Jr. Changes in incidence and survival of Ewing sarcoma patients over the past 3 decades: Surveillance Epidemiology and End Results data. J Pediatr Hematol Oncol 2008;30(6):425–30. doi: 10.1097/MPH.0b013e31816e22f3.

20. Miser J.S., Goldsby R.E., Goldsby R.E., Chen Z., Krailo M.D., Tarbell N.J., Link M.P., Fryer C.J.H., Pritchard D.J., Gebhardt M.C., Dickman P.S., Perlman E.J., Meyers P.A., Donaldson S.S., Moore S.G., Rausen A.R., Vietti T.J., Grier H.E. Treatment of metastatic Ewing sarcoma/primitive neuroectodermal tumor of bone: evaluation of increasing the dose intensity of chemotherapy – a report from the Childrenʼs Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 2007;49(7):894–900. doi: 10.1002/pbc.21233.

21. Ladenstein R., Pötschger U., Le Deley M.C., Whelan J., Paulussen M., Oberlin O., van den Berg H., Dirksen U., Hjorth L., Michon J., Lewis I., Craft A., Jürgens H. Primary disseminated multifocal Ewing sarcoma: results of the Euro-EWING 99 trial. J Clin Oncol 2010;28(20):3284–91. doi: 10.1200/JCO.2009.22.9864.

22. Paulussen M., Ahrens S., Craft A.W., Dunst J., Fröhlich B., Jabar S., Rübe C., Winkelmann W., Wissing S., Zoubek A., Jürgens H. Ewingʼs tumors with primary lung metastases: survival analysis of 114 (European Intergroup) Cooperative Ewingʼs Sarcoma Studies patients. J Clin Oncol 1998;16(9):3044–52. doi: 10.1200/JCO.1998.16.9.3044.

23. Paulussen M., Ahrens S., Burdach S., Craft A., Dockhorn-Dworniczak B., Dunst J., Fröhlich B., Winkelmann W., Zoubek A., Jürgens H. Primary metastatic (stage IV) Ewing tumor: survival analysis of 171 patients from the EICESS studies. Ann Oncol 1998;9(3):275–81. doi: 10.1023/a:1008208511815.

24. Juergens C., Weston C., Lewis I., Whelan J., Paulussen M., Oberlin O., Michon J., Zoubek A., Juergens H., Craft A. Safety assessment of intensive induction with vincristine, ifosfamide, doxorubicin, and etoposide (VIDE) in the treatment of Ewing tumors in the EURO-E.W.I.N.G. 99 clinical trial. Pediatr Blood Cancer 2006;47(1):22–9. doi: 10.1002/pbc.20820.

25. Wagner M.J., Ravi V., Livingston J.A., Conley A.P., Araujo D., Somaiah N., Zarzour M.A., Ratan R., Wang W.-L., Patel S.R., Lazar A., Ludwig J.A., Benjamin R.S. Vincristine, ifosfamide, and doxorubicin for initial treatment of Ewing sarcoma in adults. Oncologist 2017;22(10):1271–7. doi: 10.1634/theoncologist.2016-0464.

26. Leavey P.J., Mascarenhas L., Marina N., Chen Z., Krailo M., Miser J., Brown K., Tarbell N., Bernstein M.L., Granowetter L., Gebhardt M., Grier H.E.; Childrenʼs Oncology Group. Prognostic factors for patients with Ewing sarcoma (EWS) at first recurrence following multi-modality therapy: a report from the Children’s Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 2008;51(3):334–8. doi: 10.1002/pbc.21618.

27. Stahl M., Ranft A., Paulussen M., Bölling T., Vieth V., Bielack S., Görtitz I., Braun-Munzinger G., Hardes J., Jürgens H., Dirksen U. Risk of recurrence and survival after relapse in patients with Ewing sarcoma. Pediatr Blood Cancer 2011;57(4):549–53. doi: 10.1002/pbc.23040.

28. Bacci G., Longhi A., Ferrari S., Mercuri M., Barbieri E., Bertoni F., Bacchini P., Picci P. Pattern of relapse in 290 patients with nonmetastatic Ewing’s sarcoma family tumors treated at a single institution with adjuvant and neoadjuvant chemotherapy between 1972 and 1999. Eur J Surg Oncol 2006;32(9):974–9. doi: 10.1016/j.ejso.2006.01.023.

29. Rodriguez-Galindo C., Billups C.A., Kun L.E., Rao B.N., Pratt C.B., Merchant T.E., Santana V.M., Pappo A.S. Survival after recurrence of Ewing tumors: the St. Jude Children’s Research Hospital experience, 1979–1999. Cancer 2002;94(2):561–9. doi: 10.1002/cncr.10192.

30. Shankar A.G., Ashley S., Craft A.W., Pinkerton C.R. Outcome after relapse in an unselected cohort of children and adolescents with Ewing sarcoma. Med Pediatr Oncol 2003;40(3):141–7. doi: 10.1002/mpo.10248.

31. Ferrari S., Luksch R., Hall K.S., Fagioli F., Prete A.,Tamburini A., Tienghi A., DiGirolamo S., Paioli A., Abate M.E., Podda M., Cammelli S., Eriksson M., del Prever A.B. Post-relapse survival in patients with Ewing sarcoma. Pediatr Blood Cancer 2015;62(6):994–9. doi: 10.1002/pbc.25388.

32. Heinemann M., Ranft A., Langer T., Jürgens H., Kreyer J., Vieth V., Schäfers M., Weckesser M., Simon T., Hassenpflug W., Corbacioglu S., Bielack S., Mayer-Steinacker R., Kühne T., van den Berg H., Gelderblom H., Bauer S., Stegger L., Dirksen U. Recurrence of Ewing sarcoma: is detection by imaging follow-up protocol associated with survival advantage? Pediatr Blood Cancer 2018;65(7):e27011. doi: 10.1002/pbc.27011.

33. Wasilewski-Masker K., Liu Q., Yasui Y., Leisenring W., Meacham L.R., Hammond S., Meadows A.T., Robison L.L., Mertens A.C. Late recurrence in pediatric cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst 2009;101(24):1709–20. doi: 10.1093/jnci/djp417.

34. Palmerini E., Jones R.L., Setola E., Picci P., Marchesi E., Luksch R., Grignani G., Cesari M., Longhi A., Abate M.E., Paioli A., Szucs Z., Dʼambrosio L., Scotlandi K., Fagioli F., Asaftei S., Ferrari S. Irinotecan and temozolomide in recurrent Ewing sarcoma: an analysis in 51 adult and pediatric patients. Acta Oncol 2018;57(7):958–64. doi: 10.1080/0284186X.2018.1449250.

35. Navid F., Willert J.R., McCarville M.B., Furman W., Watkins A., Roberts W., Daw N.C. Combination of gemcitabine and docetaxel in the treatment of children and young adults with refractory bone sarcoma. Cancer 2008;113(2):419–25. doi: 10.1002/cncr.23586.

36. Van Winkle P., Angiolillo A., Krailo M., Cheung Y.-K., Anderson B., Davenport V., Reaman G. Ifosfamide, carboplatin, and etoposide (ICE) reinduction chemotherapy in a large cohort of children and adolescents with recurrent/refractory sarcoma: the Children’s Cancer Group (CCG) experience. Pediatr Blood Cancer 2005;44(4):338–47. doi: 10.1002/pbc.20227.

37. Hunold A., Weddeling N., Paulussen M. Topotecan and cyclophosphamide in patients with refractory or relapsed Ewing tumors. Pediatr Blood Cancer 2006;47(6):795–800. doi: 10.1002/pbc.20719.

38. Raciborska A., Bilska K., Drabko K., Chaber R., Pogorzala M., Wyrobek E., Polczyńska K. Vincristine, irinotecan, and temozolomide in patients with relapsed and refractory Ewing sarcoma. Pediatr Blood Cancer 2013;60(10):1621–5. doi: 10.1002/pbc.24621.

39. Casey D.A., Wexler L.H., Merchant M.S., Chou A.J., Merola P.R., Price A.P., Meyers P.A. Irinotecan and temozolomide for Ewing sarcoma: the Memorial Sloan-Kettering experience. Pediatr Blood Cancer 2009;53(6):1029–34. doi: 10.1002/pbc.22206.

40. van Maldegem A.M., Benson C., Rutkowski P., Blay J.-Y., van den Berg H., Placzke J., Rasper M., Judson I., Juergens H., Dirksen U., Gelderblom H. Etoposide and carbo or cisplatin combination therapy in refractory or relapsed Ewing sarcoma: a large retrospective study. Pediatr Blood Cancer 2015;62(1):40–4. doi: 10.1002/pbc.25230.

41. Saylors R.L., Stine K.C., Sullivan J., Kepner J.L., Wall D.A., Bernstein M.L., Harris M.B., Hayashi R., Vietti T.J. Cyclophosphamide plus topotecan in children with recurrent or refractory solid tumors: a Pediatric Oncology Group phase II study. J Clin Oncol 2001;19(15):3463–9. doi: 10.1200/JCO.2001.19.15.3463.

42. Farhat R., Raad R., Khoury N.J., Feghaly J., Eid T., Muwakkit S., Abboud M., El-Solh H., Saab R. Cyclophosphamide and topotecan as first-line salvage therapy in patients with relapsed ewing sarcoma at a single institution. J Pediatr Hematol Oncol 2013;35(5):356–60. doi: 10.1097/MPH.0b013e318270a343.

43. Fox E., Patel S., Wathen J.K., Schuetze S., Chawla S., Harmon D., Reinke D., Chugh R., Benjamin R.S., Helman L.J. Phase II study of sequential gemcitabine followed by docetaxel for recurrent Ewing sarcoma, osteosarcoma, or unresectable or locally recurrent chondrosarcoma: results of Sarcoma Alliance for Research Through Collaboration Study 003. Oncologist 2012;17(3):321. doi: 10.1634/theoncologist.2010-0265.

44. Mora J., Cruz C.O., Parareda A., de Torres C. Treatment of relapsed/ refractory pediatric sarcomas with gemcitabine and docetaxel. J Pediatr Hematol Oncol 2009;31(10):723–9. doi: 10.1097/MPH.0b013e3181b2598c.

45. Tanaka K., Joyama S., Chuman H., Hiraga H., Morioka H., Yoshikawa H., Takahashi M., Kubo T., Hatano H., Kaya M., Toguchida J., Nagano A., Tsumura H., Iwamoto Y. Feasibility and efficacy of gemcitabine and docetaxel combination chemotherapy for bone and soft tissue sarcomas: multi-institutional retrospective analysis of 134 patients. World J Surg Oncol 2016;14(1):306. doi: 10.1186/s12957-016-1059-2.

46. Ferrari S., del Prever A.B., Palmerini E., Staals E., Berta M., Balladelli A., Picci P., Fagioli F., Bacci G., Vanel D. Response to high-dose ifosfamide in patients with advanced/recurrent Ewing sarcoma. Pediatr Blood Cancer 2009;52(5):581–4. doi: 10.1002/pbc.21917.

47. Wagner L.M., McAllister N., Goldsby R.E., Rausen A.R., McNallKnapp R.Y., McCarville M.B., Albritton K. Temozolomide and intravenous irinotecan for treatment of advanced Ewing sarcoma. Pediatr Blood Cancer 2007;48(2):132–9. doi: 10.1002/pbc.20697.

48. Anderson P., Kopp L., Anderson N., Cornelius K., Herzog C., Hughes D., Huh W. Novel bone cancer drugs: investigational agents and control paradigms for primary bone sarcomas (Ewing’s sarcoma and osteosarcoma). Expert Opin Investig Drugs 2008;17(11):1703–15. doi: 10.1517/13543784.17.11.1703.

49. Raciborska A., Drabko K., Chaber R., Pogorzala M., Wyrobek E., Polczyńska K., Rogowska E., Rodriguez-Galindo C., Wozniak W. Vincristine, irinotecan, and temozolomide in patients with relapsed and refractory Ewing sarcoma. Pediatr Blood Cancer 2013;60(10):1621–5. doi: 10.1002/pbc.24621.

50. Kurucu N., Sari N., Ilhan I.E. Irinotecan and temozolamide treatment for relapsed Ewing sarcoma: a single-center experience and review of the literature. Pediatr Hematol Oncol 2015;32(1):50–9. doi: 10.3109/08880018.2014.954070.

51. Bau S.B., Kebudi R., Gorgun O., Zulfikar B., Darendeliler E., Cakir F.B. Vincristine, irinotecan, and temozolomide treatment for refractory/ relapsed pediatric solid tumors: a single center experience. J Oncol Pharm Pract 2019;25(6):1343–8. doi: 10.1177/1078155218790798.

52. Podda M.G., Luksch R., Puma N., Gandola L., Morosi C., Terenziani M., Ferrari A., Casanova M., Spreafico F., Meazza C., Catania S., Schiavello E., Biassoni V., Chiaravalli S., Massimino M. Oral etoposide in relapsed or refractory Ewing sarcoma: a monoinstitutional experience in children and adolescents. Tumori 2016;102(1):84–8. doi: 10.5301/tj.5000419.

53. Rasper M., Jabar S., Ranft A., Jürgens H., Amler S., Dirksen U. The value of high-dose chemotherapy in patients with first relapsed Ewing sarcoma. Pediatr Blood Cancer 2014;61(8):1382–6. doi: 10.1002/pbc.25042.

54. McTiernan A., Driver D., Michelagnoli M.P., Kilby A.M., Whelan J.S. High dose chemotherapy with bone marrow or peripheral stem cell rescue is an effective treatment option for patients with relapsed or progressive Ewing’s sarcoma family of tumours. Ann Oncol 2006;17(8):1301–5. doi: 10.1093/annonc/mdl108.

55. Barker L.M., Pendergrass T.W., Sanders J.E., Hawkins D.S. Survival after recurrence of Ewing’s sarcoma family of tumors. J Clin Oncol 2005;23(19):4354–62. doi: 10.1200/jco.2005.05.105.

56. Palmerini E., Colangeli M., Nanni C., Fanti S., Marchesi E., Paioli A., Picci P., Cambioli S., Donati D., Cevolani L., De Paolis M., Gambarotti M., Ferrari S. The role of FDG PET/CT in patients treated with neoadjuvant chemotherapy for localized bone sarcomas. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2017;44(2):215–23. doi: 10.1007/s00259-016-3509-z.

57. Bacci G., Ferrari S., Longhi A., Donati D., De Paolis M., Forni C., Versari M., Setola E., Briccoli A., Barbieri E. Therapy and survival after recurrence of Ewing’s tumors: the Rizzoli experience in 195 patients treated with adjuvant and neoadjuvant chemotherapy from 1979 to 1997. Ann Oncol 2003;14(11):1654–9. doi: 10.1093/annonc/mdg457.

58. McCabe M.G., Kirton L., Khan M., Fenwick N., Dirksen U., Gaspar N. Results of the second interim assessment of rEECur, an international randomized controlled trial of chemotherapy for the treatment of recurrent and primary refractory Ewing sarcoma (RR-ES). J Clin Oncol 2020;38(15_suppl):11502. doi: 0.1200/JCO.2020.38.15_suppl.11502.

59. Loschi S., Dufour C., Oberlin O., Goma G., Valteau-Couanet D., Gaspar N. Tandem high-dose chemotherapy strategy as first-line treatment of primary disseminated multifocal Ewing sarcomas in children, adolescents and young adults. Bone Marrow Transplant 2015;50(8):1083–8. doi: 10.1038/bmt.2015.118.