Редкая эмбриональная опухоль центральной нервной системы – нейробластома с активацией FOXR2

Введение. Развитие технологий молекулярно-генетического типирования опухолей центральной нервной системы (ЦНС) значительно повысило специфичность традиционных гистологических и иммуногистохимических методов исследования. В результате появились совершенно новые варианты опухолей, а также улучшились результаты лечения новообразований, имеющих долговременный благоприятный прогноз. Благодаря новым биомаркерам среди морфологически схожих мелкоклеточных эмбриональных опухолей ЦНС были идентифицированы чрезвычайно редкие опухоли: ETMR (эмбриональная опухоль с многорядными розетками С19МС), CNS NB-FOXR2 (ЦНС нейробластома (НБ) с активацией FOXR2), CNS EFT-CIC (опухоль семейства саркомы Юинга ЦНС с СIC-альтерацией), CNS HGNET-MN1 (нейроэпителиальная опухоль ЦНС высокой степени злокачественности с альтерацией MN1), CNS HGNET-BCOR (нейроэпителиальная опухоль ЦНС высокой степени злокачественности с альтерацией BCOR).
Целью нашего исследования явилась оценка исторических предпосылок появления новой редкой нозологической формы «ЦНС НБ с активацией FOXR2», а также представление собственных результатов диагностики и лечения детей с данной опухолью. Материалы и методы. Изучены результаты диагностики и лечения 7 пациентов с ЦНС НБ с активацией FOXR2. Идентификация опухоли проводилась с помощью новой методики ДНК-метилирования по профилям опухолей ЦНС с помощью классификатора опухолей головного мозга Гейдельберга, Германия (www.molecularneuropathology.org), которая недавно стала доступна и в России.
Результаты и обсуждение. На основе обзора международного опыта представлены эволюция появления в классификации опухолей ЦНС, а также клинические и молекулярные особенности ЦНС НБ с активацией FOXR2. Приведены собственные результаты диагностики и лечения 7 пациентов с редкой опухолью ЦНС НБ с активацией FOXR2.
Заключение. Предложены биомаркеры для дифференциальной диагностики мелкоклеточных опухолей ЦНС у детей, подобных примитивным нейроэктодермальным опухолям. Благодаря их молекулярной идентификации у детей стало понятно, что такие пациенты при условии адекватного выполнения лечебного протокола имеют вполне удовлетворительные долговременные результаты выживаемости.

1. Ostrom Q.T., Gittleman H., Truitt G., Boscia A., Kruchko C., Barnholtz-Sloan J.S. CBTRUS statistical report: primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2011–2015. Neuro Oncol. 2018;20(suppl_4):iv1–iv86. doi: 10.1093/neuonc/noy131.

2. Louis D.N., Ohgaki H., Wiestler O.D., Cavenee W.K. (eds.). WHO classifi cation of tumours of the central nervous system. 4th ed. Lyon: IARC Press, 2016. 408 p.

3. Korshunov A., Okonechnikov K., Schmitt-Hoff ner F., Ryzhova M., Sahm F., Stichel D., Schrimpf D., Reuss D.E., Sievers P., Suwala A.K., Kumirova E., Zheludkova O., Golanov A., Jones D.T.W., Pfi ster S.M., Kool M., von Deimling A. Molecular analysis of pediatric CNS-PNET revealed nosologic heterogeneity and potent diagnostic markers for CNS neuroblastoma with FOXR2-activation. Acta Neuropathol Commun. 2021;9(1):20. doi: 10.1186/s40478-021-01118-5.

4. Bhimani A.D., Ryoo J.S., Reddy A.K., Denyer S., McGuire L.S., Alonso M., Mehta A.I. Diff erentiation of outcomes by treatment regimen and histology in central nervous system primary embryonal tumors. World Neurosurg. 2020;141:e289–e306. doi: 10.1016/j.wneu.2020.05.103.

5. Bianchi F., Tamburrini G., Gessi M., Frassanito P., Massimi L., Caldarelli M. Central nervous system (CNS) neuroblastoma. Childs Nerv Syst. 2018;34(5):817–23. doi: 10.1007/s00381-018-3764-3.

6. Rorke L.B., Trojanowski J.Q., Lee V.M., Zimmerman R.A., Sutton L.N., Biegel J.A., Goldwein J.W., Packer R.J. Primitive neuroectodermal tumors of the central nervous system. Brain Pathol. 1997;7(2):765–84. doi: 10.1111/j.1750-3639.1997.tb01063.x.

7. Louis D.N., Ohgaki H., Wiestler O.D., Cavenee W.K., Burger P.C., Jouvet A., Scheithauer B.W., Kleihues P. The 2007 WHO classifi cation of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathol. 2007;114(2):97–109. doi: 10.1007/s00401-007-0243-4.

8. Sturm D., Orr B.A., Toprak U.H., Hovestadt V., Jones D.T.W., Capper D. New brain tumor entities emerge from molecular classifi cation of CNS-PNETs. Cell. 2016;164(5):1060–72. doi: 10.1016/j.cell.2016.01.015.

9. Hoff K.V.H., Hansford J.R., Robinson G., Hwang E., Leary S., Pizer B. PNR-33. Molecular re-evaluation of institutionally diagnosed CNSPNETs: clinical consequences of confi ned diagnostic groups. Neuro Oncol. 2016;18(suppl 3):iii13.2–iii13. doi: 10.1093/neuonc/now067.28.

10. Hoff K.V.H., Haberler C., Robinson G., Sumerauer D., Cho J., Mynarek M. EMBR-15. Diagnostic re-evaluation and pooled clinical data analysis of patients with previous diagnosis of CNS-PNET. Neuro Oncol. 2018;20(suppl_2):i72–i72. doi: 10.1093/neuonc/noy059.199.

11. Louis D.N., Wesseling P., Aldape K., Brat D.J., Capper D., Cree I.A. cIMPACT-NOW update 6: new entity and diagnostic principle recommendations of the cIMPACT-Utrecht meeting on future CNS tumor classifi cation and grading. Brain Pathol. 2020;30(4):844–56. doi: 10.1111/bpa.12832.

12. Louis D.N., Wesseling P., Paulus W., Giannini C., Batchelor T.T., Cairncross J.G. cIMPACT-NOW update 1: Not Otherwise Specifi ed (NOS) and Not Elsewhere Classifi ed (NEC). Acta Neuropathol. 2018;135(3):481–4. doi: 10.1007/s00401-018-1808-0.

13. Miettinen M., McCue P.A., Sarlomo-Rikala M., Biernat W., Czapiewski P., Kopczynski J. Sox10 – a marker for not only schwannian and melanocytic neoplasms but also myoepithelial cell tumors of soft tissue: a systematic analysis of 5134 tumors. Am J Surg Pathol. 2015;39(6):826–35. doi: 10.1097/PAS.0000000000000398.

14. Bannykh S.I., Stolt C.C., Kim J., Perry A., Wegner M. Oligodendroglial-specifi c transcriptional factor SOX10 is ubiquitously expressed in human gliomas. J Neurooncol. 2006;76(2):115–27. doi: 10.1007/s11060-005-5533-x.

15. Kleinschmidt-DeMasters B.K., Donson A.M., Richmond A.M., Pekmezci M., Tihan T., Foreman N.K. SOX10 distinguishes pilocytic and pilomyxoid astrocytomas from ependymomas but shows no diff erences in expression level in ependymomas from infants versus older children or among molecular subgroups. J Neuropathol Exp Neurol. 2016;75(4):295–8. doi: 10.1093/jnen/nlw010.

16. Kordes U., Hagel C. Expression of SOX9 and SOX10 in central neuroepithelial tumor. J Neurooncol. 2006;80(2):151–5. doi: 10.1007/s11060-006-9180-7.

17. James T., Lindén M., Morikawa H., Fernandes S.J., Ruhrmann S., Huss M. Impact of genetic risk loci for multiple sclerosis on expression of proximal genes in patients. Hum Mol Genet. 2018;27(5):912–28. doi: 10.1093/hmg/ddy001.

18. Rushing E.J. WHO classifi cation of tumors of the nervous system: preview of the upcoming 5th edition. Memo, 2021. doi: 10.1007/s12254-021-00680-x.

19. Capper D., Jones D.T.W., Sill M., Hovestadt V., Schrimpf D., Sturm D. DNA methylation-based classifi cation of central nervous system tumours. Nature. 2018;555(7697):469–74. doi: 10.1038/nature26000.

20. Capper D., Stichel D., Sahm F., Jones D.T.W., Schrimpf D., Sill M. Practical implementation of DNA methylation and copy-number-based CNS tumor diagnostics: the Heidelberg experience. Acta Neuropathol. 2018;136(2):181–210. doi: 10.1007/s00401-018-1879-y.

21. Łastowska M., Trubicka J., Sobocińska A., Wojtas B., Niemira M., Szałkowska A. Molecular identifi cation of CNS NB-FOXR2, CNS EFT-CIC, CNS HGNET-MN1 and CNS HGNET-BCOR pediatric brain tumors using tumor-specifi c signature genes. Acta Neuropathol Commun. 2020;8(1):105. doi: 10.1186/s40478-020-00984-9.

22. Рыжова М.В., Телышева Е.Н., Шайхаев Е.Г., Старовойтов Д.В., Котельникова А.О., Галстян С.А., Оконечников К.В. Современные диагностические возможности молекулярного исследования опухолей мозга в Центре нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко. Вопросы нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко. 2021;85(6):92–5. doi: 10.17116/neiro20218506192. [Ryzhova M.V., Telysheva E.N., Shaikhaev E.G., Starovoitov D.V., Kotelnikova A.O., Galstyan S.A., Okonechnikov K.V. Current diagnostic methods in molecular classifi cation of brain tumors at the Burdenko Neurosurgical Center. Zhurnal Voprosy Neirokhirurgii Imeni N.N. Burdenko = Burdenko’ Journal of Neurosurgery. 2021;85(6):98–101. (In Russ.)].