Герминальные и соматические генетические варианты NF1 при нейробластоме: собственный опыт и обзор литературы

Введение. Нейробластома (НБ) – самое частое эмбриональное экстракраниальное злокачественное новообразование у детей. В литературе обсуждается вклад гена NF1 в развитие НБ, однако нет доказательств патогенетической роли его аберраций при НБ. В соответствии с различными литературными источниками, встречаемость патогенных вариантов в гене NF1 в общей когорте больных НБ не превышает 1–6 %.
Материалы и методы. За период с апреля 2019 г. по июль 2021 г. на базе лаборатории молекулярной онкологии НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева молекулярно-генетическое исследование методом высокопроизводительного секвенирования (Next Generation Sequencing, NGS) проведено 77 пациентам с НБ. Стадирование больных проводилось в рамках Международной системы стадирования, стратификация на группы риска и терапия – в рамках протокола немецкой группы по изучению НБ GPOH NB-2004. Для оценки ответа на лечение использовались международные критерии системы оценки ответа для пациентов с НБ. Проводились расчеты бессобытийной и общей выживаемости по методу Каплана–Майера на период наблюдения до 12.01.2022.
Результаты и обсуждение. Когорта вошедших в исследование пациентов была представлена больными с исходно неблагоприятным прогнозом. Пациенты были разделены на 3 группы: без патогенных вариантов в генах-компонентах сигнального пути RASRAF-MEK и TP53 – «RAS-/TP53-» (n = 43), с клинически значимыми вариантами в гене NF1 – «NF1+» (n = 12) и клинически значимыми вариантами в генах пути RAS-RAF-MEK и TP53 – «RAS+/TP53+», кроме NF1 (n = 22). Медиана возраста для всей группы пациентов на момент постановки диагноза составила 41 мес (разброс – 0,1–173 мес). Мальчики преобладали над девочками с соотношением 1,5:1. Превалировали пациенты с 4-й стадией заболевания по классификации INSS – 81,8 % (63/77), группы высокого риска в рамках протокола NB-2004 – 77,9 % (60/77). В нашем исследовании было выявлено 13 клинически значимых вариантов в NF1 у 12 (15,6 %) пациентов, из них 4 – герминальных, 9 – соматических. Частота обнаружения патогенных аберраций в гене NF1 намного превышала литературные данные, что можно связать с селективной когортой исследованных пациентов с неблагоприятным прогнозом и больными с подозрением на наличие наследственного генетического синдрома. Развитие неблагоприятных событий наблюдалось у 83,3 % пациентов, чаще на фоне специфической терапии (в 60 % случаев), что может быть обусловлено в том числе быстрым приобретением химиорезистентности НБ. При сравнении 3 групп показано, что частота объективных ответов на проведение индукционной терапии была статистически достоверно ниже в группе пациентов «NF1+» при сравнении с другими группами (p = 0,015; p = 0,024), что также может говорить о химиорезистентности NF1-ассоциированной НБ.
При анализе выживаемости статистической разницы между сравниваемыми группами отмечено не было.
Выводы. Полученные нами данные не позволяют рассматривать наличие генетических вариантов NF1 обособленно в качестве прогностического фактора, однако можно предположить, что группа пациентов с неблагоприятным прогнозом может быть обогащена случаями с мутациями в гене NF1. Рефрактерное течение заболевания/развитие неблагоприятных событий при наличии генетических вариантов NF1, обусловливающего активацию сигнального пути RAS-RAF-MEK, приводит к индукции химиорезистентности опухоли. Наличие клинической значимости аберраций в гене NF1 не приводит к статистически значимому отличию прогноза при сравнении с пациентами с аберрациями в других компонентах пути RAS-RAF-MEK, однако необходимо более длительное катамнестическое наблюдение за больными. На данный момент эффективных препаратов для терапии NF1-ассоциированной НБ в клинической практике нет, что требует дальнейшего изучения механизмов развития химиорезистентности у таких пациентов. Понимание молекулярно-генетических особенностей течения NF1-ассоциированной НБ может стать основой для разработки персонализированной терапии в будущем.

1. Heck J.E., Ritz B., Hung R.J., Hashibe M., Boff etta P. The epidemiology of neuroblastoma: a review. Paediatr Perinatal Epidemiol. 2009;23(2):125–43. doi: 10.1111/j.1365-3016.2008.00983.x.

2. Rasmussen S.A., Friedman J.M. NF1 gene and neurofi bromatosis 1. Am J Epidemiol. 2000;151(1):33–40. doi: 10.1093/oxfordjournals.aje.a010118.

3. Riccardi V.M., Lewis R.A. Penetrance of von Recklinghausen neurofi bromatosis: a distinction between predecessors and descendants. Am J Hum Genet. 1988;42(2):284–9. PMID: 3124613.

4. Patil S., Chamberlain R.S. Neoplasms associated with germline and somatic NF1 gene mutations. Oncologist. 2012;17(1):101–16. doi:10.1634/theoncologist.2010-0181.

5. Viskochil D., Buchberg A.M., Xu G., Cawthon R.M., Stevens J., Wolff R.K., Culver M., Carey J.C., Copeland N.G., Jenkins N.A. Deletions and a translocation interrupt a cloned gene at the neurofi bromatosis type 1 locus. Cell. 1990;62(1):187–92. doi: 10.1016/0092-8674(90)90252-a.

6. Bos J.L. Ras oncogenes in human cancer: a review. Cancer Res. 1989;49:4682–9. PMID: 2547513.

7. Matrinsson T., Sjöberg R.M., Hedborg F., Kogner P. Homozygous deletion of the neurofi bromatosis-1 gene in the tumor of a patient with neuroblastoma. Cancer Genet Cytogenet. 1997;95:183–9. doi: 10.1016/s0165-4608(96)00259-2.

8. Weiss W.A., Aldape K., Mohapatra G., Feuerstein B.G., Bishop J.M. Targeted expression of MYCN causes neuroblastoma in transgenic mice. EMBO J. 1997;16(11):2985–95. doi: 10.1093/emboj/16.11.2985.

9. The I., Murthy A.E., Hannigan G.E., Jacoby L.B., Menon A.G., Gusella J.F., Bernards A. Neurofi bromatosis type 1 gene mutations in neuroblastoma. Nat Genet. 1993;3(1):62–6. doi: 10.1038/ng0193-62.

10. Ackermann S., Cartolano M., Hero B., Welte A., Kahlert Y., Roderwieser A., Bartenhagen C., Walter E., Gecht J., Kerschke L., Volland R., Menon R., Heuckmann J.M., Gartlgruber M., Hartlieb S., Henrich K.O., Okonechnikov K., Altmüller J., Nürnberg P., Lefever S., de Wilde B., Sand F., Ikram F., Rosswog C., Fischer J., Theissen J., Hertwig F., Singhi A.D., Simon T., Vogel W., Perner S., Krug B., Schmidt M., Rahmann S., Achter V., Lang U., Vokuhl C., Ortmann M., Büttner R., Eggert A., Speleman F., O’Sullivan R.J., Thomas R.K., Berthold F., Vandesompele J., Schramm A., Westermann F., Schulte J.H., Peifer M., Fischer M. A mechanistic classifi cation of clinical phenotypes in neuroblastoma. Science. 2018;362(6419):1165–70. doi: 10.1126/science.aat6768.

11. Tao J., Sun D., Dong L., Zhu H., Hou H. Advancement in research and therapy of NF1 mutant malignant tumors. Cancer Cell Int. 2020;20:492. doi: 10.1186/s12935-020-01570-8.

12. Brodeur G.M., Pritchard J., Berthold F., Carlsen N.L., Castel V., Castelberry R.P. Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment. J Clin Oncol. 1993;11(8):1466–77. doi: 10.1200/ jco.1993.11.8.1466.

13. NB2004 Trial Protocol for Risk Adapted Treatment of Children with Neuroblastoma Berthold F. (principal investigator) [Электронный ресурс]. URL: http://www.kinderkrebsinfo.de/dlja_specialistov/protokoly_gpoh/pohkinderkrebsinfotherapiestudien/nb2004/index_rus.html (Дата обращения 14.03.2022).

14. Holzel M., Huang S., Koster J., Ora I., Lakeman A., Caron H., Nijkamp W., Xie J., Callens T., Asgharzadeh S., Seeger R.C., Messiaen L., Versteeg R., Bernards R. NF1 is a tumor suppressor in neuroblastoma that determines retinoic acid response and disease outcome. Cell. 2010;142(2):218–29. doi: 10.1016/j.cell.2010.06.004.

15. Neuroblastoma. Cheung N-K.V., Cohn S.L. (eds.). Springer Science & Business Media, 2006. 300 р.

16. Landry J.P., Schertz K.L., Chiang Y.J., Bhalla A.D., Yi M., Keung E.Z., Scally C.P., Feig B.W., Hunt K.K., Roland C.L., Guadagnolo A., Bishop A.J., Lazar A.J., Slopis J.M., McCutcheon I.E., Torres K.E. Comparison of cancer prevalence in patients with neurofi bromatosis type 1 at an academic cancer center vs in the general population from 1985 to 2020. JAMA Netw Open. 2021;4(3):e210945. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.0945.

17. Tanaka T., Higashi M., Kimura K., Wakao J., Fumino S., Iehara T., Hosoi H., Sakai T., Tajiri T. MEK inhibitors as a novel therapy for neuroblastoma: Their in vitro eff ects and predicting their effi cacy. J Pediatr Surg. 2016;51(12):2074–9. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2016.09.043.

18. Takeuchi Y., Tanaka T., Higashi M., Fumino S., Iehara T., Hosoi H., Sakai T., Tajiri T. In vivo eff ects of short- and long-term MAPK pathway inhibition against neuroblastoma. J Pediatr Surg. 2018;53(12):2454–9. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2018.08.026.

19. Allen C.E., Eckstein O., Williams P.M., Roy-Chowdhuri S., Patton D.R., Coff ey B., Reid J.M., Piao J., Saguilig L., Alonzo T.A., Berg S.L., Jaju A., Fox E., Hawkins D.S., Mooney M.M., Takebe N., Tricoli J.V., Janeway K.A., Seibel N., Parsons D.W. Selumetinib in patients with tumors with MAPK pathway alterations: Results from Arm E of the NCI-COG pediatric MATCH trial. J Clin Oncol. 2021;39(15):10008. doi: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.10008.

20. Coggins G.E., Farrel A., Rathi K.S., Hayes C.M., Scolaro L., Rokita J.L., Maris J.M. YAP1 Mediates Resistance to MEK1/2 Inhibition in Neuroblastomas with Hyperactivated RAS Signaling. Cancer Res. 2019;79(24):6204–14. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-19-1415.

21. Hart L.S., Rader J., Raman P., Batra V., Russell M.R., Tsang M., Gagliardi M., Chen L., Martinez D., Li Y., Wood A., Kim S., Parasuraman S., Delach S., Cole K.A., Krupa S., Boehm M., Peters M., Caponigro G., Maris J.M. Preclinical Therapeutic Synergy of MEK1/2 and CDK4/6 Inhibition in Neuroblastoma. Clin Cancer Res. 2017;23(7):1785–96. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-1131.

22. Dorel M., Klinger B., Mari T., Toedling J., Blanc E., Messerschmidt C., Nadler-Holly M., Ziehm M., Sieber A., Hertwig F., Beule D., Eggert A., Schulte J.H., Selbach M., Blüthgen N. Neuroblastoma signalling models unveil combination therapies targeting feedback-mediated resistance. PLoS Comput Biol. 2021;17(11):e1009515. doi: 10.1371/journal.pcbi.1009515.

23. Carvajal R.D., Piperno-Neumann S., Kapiteijn E., Chapman P.B., Frank S., Joshua A.M., Piulats J.M., Wolter P., Cocquyt V., Chmielowski B., Evans T.R.J., Gastaud L., Linette G., Berking C., Schachter J., Rodrigues M.J., Shoushtari A.N., Clemett D., Ghiorghiu D., Mariani G., Spratt S., Lovick S., Barker P., Kilgour E., Lai Z., Schwartz G.K., Nathan P. Selumetinib in combination with dacarbazine in patients with metastatic uveal melanoma: a phase III, Multicenter, Randomized Trial (SUMIT). J Clin Oncol. 2018;36(12):1232–9. doi: 10.1200/JCO.2017.74.1090.