Влияние молекулярно-генетических факторов на прогноз локализованного и местно-распространенного адренокортикального рака у детей

Введение. Адренокортикальный рак (АКР) у детей – редкая высокозлокачественная опухоль, исходящая из коркового слоя надпочечника, заболеваемость которой составляет 0,2 случая на 1 млн детей в год, а ее доля от всех злокачественных новообразований у детей и подростков – около 0,2 %. Молекулярно-генетические исследования показали влияние мутаций в генесупрессоре TP53 и гене инсулиноподобного фактора роста-2 (IGF-2) на течение и потенциально на прогноз локализованных форм АКР.
Цель исследования – выявить молекулярно-генетические факторы неблагоприятного прогноза у детей с локализованным и местно-распространенным АКР и их взаимосвязь с другими биологическими и клиническими факторами.
Материалы и методы. В исследование были включены 18 образцов пациентов с АКР I–III стадий, получивших лечение с 2003 по 2021 г. Проанализированы образцы от 6 (33 %) больных с I стадией, 5 (28 %) пациентов со II стадией и 7 (39 %) – с III стадией АКР. Средний возраст больных – 61,6 (12–216) месяца. Выделены 4 подгруппы пациентов: с изолированной мутацией в гене TP-53, с изолированной мутацией в гене IGF-2, с одновременными мутациями в генах TP-53 и IGF-2 и отсутствием мутаций в изучаемых генах.
Результаты. В 12 (67 %) из 18 исследуемых образцов были выявлены мутации в генах ТР-53 и IGF-2 и их комбинация. Мутация в гене TP-53 присутствовала у 8 пациентов, в гене IGF-2 – у 8 и комбинация TP-53 + IGF-2 – у 4 больных. Пятилетняя общая (ОВ) и безрецидивная (БРВ) выживаемость в группах пациентов с наличием мутаций в TP-53 и/или IGF-2 составили 45,5 % и 41,6 % соответственно против 83,3 % и 83,3 % соответственно в группе без мутаций (р = 0,15 и р = 0,18 соответственно). Пятилетняя ОВ и БРВ в группе TP-53 по сравнению с группой без мутации составила 50 % и 50 % соответственно против 62,2 % и 66,7 % соответственно (р = 0,6 и р = 0,5 соответственно). Пятилетняя ОВ и БРВ в группе IGF-2 по сравнению с группой без мутации составили 14,3 % и 0 % соответственно против 90 % и 90 % соответственно (р = 0,001 и р = 0,0009 соответственно). Пятилетняя ОВ и БРВ в группе, в которой присутствовала комбинация мутаций в генах TP-53 + IGF-2 по сравнению с пациентами без комбинации данных мутаций составили 0 % против 75,2 % и 76,9 % соответственно (р = 0,002 и р = 0,003 соответственно).
Выводы. Наличие мутированного гена IGF-2 сочетается с высоким индексом Ki-67 и является фактором плохого прогноза у детей с локализованными формами АКР. Одновременное наличие в опухоли мутаций в генах TP-53 и IGF-2 также достоверно негативно сказывается на показателях выживаемости. Для подтверждения данных и выработки тактики в отношении этой группы пациентов необходимы дальнейшие проспективные исследования.

1. Abe I., Lam A.K. Anaplastic thyroid carcinoma: Updates on WHO classifi cation, clinicopathological features and staging. Histol. Histopathol. 2021;36(3):239–48. doi: 10.14670/HH-18-277.

2. Lam K.Y. Adrenal tumors in Chinese. Virchows Arch. A Pathol. Anat. Histopathol. 1992;421:13–6. doi: 10.1007/BF01607133.

3. Ichijo T., Ueshiba H.; Nawata H., Yanase T. A nationwide survey of adrenal incidentalomas in Japan: The fi rst report of clinicaland epidemiological features. Endocr J. 2020;67:141–52. doi: 10.1507/endocrj.EJ18-0486.

4. Sharma E., Dahal S., Sharma P., Bhandari A., Gupta V., Amgai B., Dahal S. The characteristics and trends in adrenocortical carcinoma: A United States population based study. J Clin Med Res. 2018;10:636–40. doi: 10.14740/jocmr3503w.

5. Schteingart D.E., Doherty G.M., Gauger P.G., Giordano T.J., Hammer G.D., Korobkin M., Worden F.P. Management of patients with adrenal cancer: recommendations of an international consensus conference. Endocr Relat Cancer. 2005;12:667. doi: 10.1677/erc.1.01029.

6. Lerario A.M., Moraitis A., Hammer G.D. Genetics and epigenetics of adrenocortical tumors. Mol Cell Endocrinol. 2014;386:67–84. doi: 10.1016/j.mce.2013.10.028.

7. Mizdrak M., Kurir T.T., Božić J. The Role of Biomarkers in Adrenocortical Carcinoma: A Review of Current Evidence and Future Perspectives. Biomedicines. 2021;9(2):174. doi: 10.3390/biomedicines9020174.

8. Ribeiro T.C., Jorge A.A., Almeida M.Q., de Paula Mariani B.M., Nishi M.Y., Mendonca B.B., Fragoso M.C.B.V., Latronico A.C. Amplifi cation of the insulin-like growth factor 1 receptor gene is a rare event in adrenocortical adenocarcinomas: searching for potential mechanisms of overexpression. Biomed Res Int. 2014;2014:936031. doi: 10.1155/2014/936031.

9. Balmant N.V., de Souza Reis R., de Oliveira Santos M., de Camargo B., Gatta G. Rare cancers in childhood and adolescence in Brazil: First report of data from 19 population-based cancer registries. Cancer. 2019;125:2638–46. doi: 10.1002/cncr.32121.

10. Pereira S.S., Monteiro M.P., Costa M.M., Moreira Â., Alves M.G., Oliveira P.F., Jarak I., Pignatelli D. IGF2 role in adrenocortical carcinoma biology. Endocrine. 2019;66:326–37. doi: 10.1007/s12020-019-02033-5.

11. Cherradi N. microRNAs as Potential Biomarkers in Adrenocortical Cancer: Progress and Challenges. Front Endocrinol. 2016;6:195. doi: 10.3389/fendo.2015.00195.

12. Kamilaris C.D.C., Hannah-Shmouni F., Stratakis C.A. Adrenocortical tumorigenesis: Lessons from genetics. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2020;34(3):101428. doi: 10.1016/j.beem.2020.101428.

13. Angelousi A., Kyriakopoulos G., Nasiri-Ansari N., Karageorgou M., Kassi E. The role of epithelial growth factors and insulin growth factors in the adrenal neoplasms. Ann Transl Med. 2018;6:253. doi: 10.21037/atm.2018.05.52.

14. Altieri B., Colao A., Faggiano A. The role of insulin-like growth factor system in the adrenocortical tumors. Minerva Endocrinol. 2019;44:43–57. doi: 10.23736/S0391-1977.18.02882-1.

15. Sandru F., Petca R.C., Carsote M., Petca A., Dumitrascu M.C., Ghemigian A. Adrenocortical carcinoma: Pediatric aspects (Review). Exp Ther Med. 2022;23(4):287. doi: 10.3892/etm.2022.11216.

16. Pereira S.S., Monteiro M.P., Bourdeau I., Lacroix A., Pignatelli D. Mechanisms of endocrinology: Cell cycle regulation in adrenocortical carcinoma. Eur J Endocrinol. 2018;179:95–110. doi: 10.1530/EJE-17-0976.

17. Wanis K.N., Kanthan R. Diagnostic and prognostic features in adrenocortical carcinoma: A single institution case series and review of the literature. World J Surg Oncol. 2015;13:117. doi: 10.1186/s12957-015-0527-4.

18. Wasserman J.D., Novokmet A., Eichler-Jonsson C., Ribeiro R.C., Rodriguez-Galindo C., Zambetti G.P., Malkin D. Prevalence and functional consequence of TP53 mutations in pediatric adrenocortical carcinoma: a Сhildren’s Oncology Group study. J Clin Oncol. 2015;33(6):602–9. doi: 10.1200/JCO.2013.52.6863.

19. Tierney J.F., Vogle A., Poirier J., Min I.M., Finnerty B., Zarnegar R., Pappas S.G., Scognamiglio T., Ghai R., Gattuso P., Fahey T.J. 3rd, Keutgen X.M. Expression of programmed death ligand 1 and 2 in adrenocortical cancer tissues: An exploratory study. Surgery. 2019;165:196–201. doi: 10.1016/j.surg.2018.04.086.51.