SMARCA4-ассоциированные злокачественные рабдоидные опухоли: описание клинического случая и обзор литературы

Злокачественная рабдоидная опухоль (ЗРО) – это редкое злокачественное новообразование детского возраста, отличающееся агрессивным течением и крайне неблагоприятным прогнозом. Частота встречаемости ЗРО вне центральной нервной системы (экстракраниальные ЗРО) составляет 0,02–0,03 на 100 000 детского населения. В большинстве случаев в основе развития ЗРО лежат инактивирующие мутации гена-супрессора опухолевого роста SMARCB1, приводящие к отсутствию экспрессии белка SMARCB1 (INI1/hSNF5/BAF47) в опухоли. Среди ЗРО, экспрессирующих SMARCB1 (INI1), описаны аберрации гена SMARCA4, что является крайне редким молекулярным событием. На данный момент в международной литературе описаны единичные наблюдения.
Представленная статья содержит описание клинического случая пациента с диагнозом ЗРО мягких тканей с альтерацией в гене SMARCA4. Характерными особенностями представленного случая являются врожденный характер опухоли, нетипичная локализация, крайне агрессивное клиническое течение заболевания. На примере описанного клинического случая представлены особенности диагностики SMARCA4-ассоциированных ЗРО, а также место молекулярно-генетических методов исследования в уточнении диагноза. Кроме того, подчеркнуто, что выявление соматических изменений в генах SMARСB1 и SMARCA4 требует дополнительного исследования их герминального статуса для исключения/подтверждения синдромов предрасположенности к рабдоидным опухолям.

1. Annual incidence of rhabdoid tumors among children < 15, 2000–2008. Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program; Bethesda, MD: 2011. Volume SEER 17. 2. SEER*Stat version 7.0.

2. Heck J.E., Lombardi C.A., Cockburn M., Meyers T.J., Wilhelm M., Ritz B. Epidemiology of rhabdoid tumors of early childhood. Pediatr Blood Cancer. 2013;60(1):77–81. doi: 10.1002/pbc.24141.

3. Roberts C.W., Biegel J.A. The role of SMARCB1/INI1 in development of rhabdoid tumor. Cancer Biol Ther. 2009;8(5):412–6. doi: 10.4161/cbt.8.5.8019.

4. Schneppenheim R., Frühwald M.C., Gesk S., Hasselblatt M., Jeibmann A., Kordes U., Kreuz M., Leuschner I., Martin Subero J.I., Obser T., Oyen F., Vater I., Siebert R. Germline nonsense mutation and somatic inactivation of SMARCA4/BRG1 in a family with rhabdoid tumor predisposition syndrome. Am J Hum Genet. 2010;86(2):279–84. doi: 10.1016/j.ajhg.2010.01.013.

5. Andrianteranagna M., Cyrta J., Masliah-Planchon J., Nemes K., Corsia A., Leruste A., Holdhof D., Kordes U., Orbach D., Corradini N., Entz-Werle N., Pierron G., Castex M.P., Brouchet A., Weingertner N., Ranchère D., Fréneaux P., Delattre O., Bush J., Leary A., Frühwald M.C., Schüller U., Servant N., Bourdeaut F. SMARCA4-defi cient rhabdoid tumours show intermediate molecular features between SMARCB1-defi cient rhabdoid tumours and small cell carcinomas of the ovary, hypercalcaemic type. J Pathol. 2021;255(1):1–15. doi: 10.1002/path.5705.

6. Brennan B., De Salvo G.L., Orbach D., De Paoli A., Kelsey A., Mudry P., Francotte N., van Noesel M., Bisogno G., Casanova M., Ferrari A. Outcome of extracranial malignant rhabdoid tumours in children registered in the European Paediatric Soft Tissue Sarcoma Study Group Non-Rhabdomyosarcoma Soft Tissue Sarcoma 2005 Study – EpSSG NRSTS 2005. Eur J Cancer. 2016;60:69–82. doi: 10.1016/j.ejca.2016.02.027.

7. Телешова М.В. Злокачественные рабдоидные опухоли мягких тканей у детей. Обзор литературы. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2017;4(4):56–66. doi: 10.17650/2311-1267-2017-4-4-56-66.

8. Schofi eld D. Extraenal rhabdoid tumor. In: Fletcher C.D.M., Unni K.K., Mertens F., eds. World Health Organization classifi cation of tumours: patholgy and genetics of tumours of soft tissue and bone. Lyon: IARC Press; 2002. Pp. 219–220.

9. Fisher C. Extrarenal rhabdoid tumor. Diagnostic pathology. Soft tissue tumors. 1st ed., 2011. Pp. 54–57.

10. Medina P.P., Romero O.A., Kohno T., Montuenga L.M., Pio R., Yokota J., Sanchez-Cespedes M. Frequent BRG1/SMARCA4-inactivating mutations in human lung cancer cell lines. Hum Mutat. 2008;29(5):617–22. doi: 10.1002/humu.20730.

11. Jelinic P., Mueller J.J., Olvera N., Dao F., Scott S.N., Shah R., Gao J., Schultz N., Gonen M., Soslow R.A., Berger M.F., Levine D.A. Recurrent SMARCA4 mutations in small cell carcinoma of the ovary. Nat Genet. 2014;46(5):424–6. doi: 10.1038/ng.2922.

12. Parsons D.W., Li M., Zhang X., Jones S., Leary R.J., Lin J.C., Boca S.M., Carter H., Samayoa J., Bettegowda C., Gallia G.L., Jallo G.I., Binder Z.A., Nikolsky Y., Hartigan J., Smith D.R., Gerhard D.S., Fults D.W., VandenBerg S., Berger M.S., Marie S.K., Shinjo S.M., Clara C., Phillips P.C., Minturn J.E., Biegel J.A., Judkins A.R., Resnick A.C., Storm P.B., Curran T., He Y., Rasheed B.A., Friedman H.S., Keir S.T., McLendon R., Northcott P.A., Taylor M.D., Burger P.C., Riggins G.J., Karchin R., Parmigiani G., Bigner D.D., Yan H., Papadopoulos N., Vogelstein B., Kinzler K.W., Velculescu V.E. The genetic landscape of the childhood cancer medulloblastoma. Science. 2011;331:435–9. doi: 10.1126/science.1198056.

13. Robinson G., Parker M., Kranenburg T.A., Lu C., Chen X., Ding L., Phoenix T.N., Hedlund E., Wei L., Zhu X., Chalhoub N., Baker S.J., Huether R., Kriwacki R., Curley N., Thiruvenkatam R., Wang J., Wu G., Rusch M., Hong X., Becksfort J., Gupta P., Ma J., Easton J., Vadodaria B., Onar-Thomas A., Lin T., Li S., Pounds S., Paugh S., Zhao D., Kawauchi D., Roussel M.F., Finkelstein D., Ellison D.W., Lau C.C., Bouff et E., Hassall T., Gururangan S., Cohn R., Fulton R.S., Fulton L.L., Dooling D.J., Ochoa K., Gajjar A., Mardis E.R., Wilson R.K., Downing J.R., Zhang J., Gilbertson R.J. Novel mutations target distinct subgroups of medulloblastoma. Nature. 2012;488:43–8. doi: 10.1038/nature11213.

14. Zhang J., Jima D., Moffi tt A.B., Liu Q., Czader M., Hsi E.D., Fedoriw Y., Dunphy C.H., Richards K.L., Gill J.I., Sun Z., Love C., Scotland P., Lock E., Levy S., Hsu D.S., Dunson D., Dave S.S. The genomic landscape of mantle cell lymphoma is related to the epigenetically determined chromatin state of normal B cells. Blood. 2014;123:2988–96. doi: 10.1182/blood-2013-07-517177.

15. Love C., Sun Z., Jima D., Li G., Zhang J., Miles R., Richards K.L., Dunphy C.H., Choi W.W., Srivastava G., Lugar P.L., Rizzieri D.A., Lagoo A.S., Bernal-Mizrachi L., Mann K.P., Flowers C.R., Naresh K.N., Evens A.M., Chadburn A., Gordon L.I., Czader M.B., Gill J.I., Hsi E.D., Greenough A., Moffi tt A.B., McKinney M., Banerjee A., Grubor V., Levy S., Dunson D.B., Dave S.S. The genetic landscape of mutations in burkitt lymphoma. Nat Genet. 2012;44:1321–5. doi: 10.1038/ng.2468.

16. Endo M., Yasui K., Zen Y., Gen Y., Zen K., Tsuji K., Dohi O., Mitsuyoshi H., Tanaka S., Taniwaki M., Nakanuma Y., Arii S., Yoshikawa T. Alterations of the SWI/SNF chromatin remodelling subunit-BRG1 and BRM in hepatocellular carcinoma. Liver Int. 2013;33:105–17. doi: 10.1111/liv.12005.

17. Dulak A.M., Stojanov P., Peng S., Lawrence M.S., Fox C., Stewart C., Bandla S., Imamura Y., Schumacher S.E., Shefl er E., McKenna A., Carter S.L., Cibulskis K., Sivachenko A., Saksena G., Voet D., Ramos A.H., Auclair D., Thompson K., Sougnez C., Onofrio R.C., Guiducci C., Beroukhim R., Zhou Z., Lin L., Lin J., Reddy R., Chang A., Landrenau R., Pennathur A., Ogino S., Luketich J.D., Golub T.R., Gabriel S.B., Lander E.S., Beer D.G., Godfrey T.E., Getz G., Bass A.J. Exome and whole-genome sequencing of esophageal adenocarcinoma identifi es recurrent driver events and mutational complexity. Nat Genet. 2013;45:478–86. doi: 10.1038/ng.2591.

18. Hodis E., Watson I.R., Kryukov G.V., Arold S.T., Imielinski M., Theurillat J.P., Nickerson E., Auclair D., Li L., Place C., Dicara D., Ramos A.H., Lawrence M.S., Cibulskis K., Sivachenko A., Voet D., Saksena G., Stransky N., Onofrio R.C., Winckler W., Ardlie K., Wagle N., Wargo J., Chong K., Morton D.L., Stemke-Hale K., Chen G., Noble M., Meyerson M., Ladbury J.E., Davies M.A., Gershenwald J.E., Wagner S.N., Hoon D.S., Schadendorf D., Lander E.S., Gabriel S.B., Getz G., Garraway L.A., Chin L. A landscape of driver mutations in melanoma. Cell. 2012;150:251–63. doi: 10.1016/j.cell.2012.06.024.

19. 19.Perret R., Chalabreysse L., Watson S., Serre I., Garcia S., Forest F., Yvorel V., Pissaloux D., de Montpreville T.V., Masliah-Planchon J., Lantuejoul S., Brevet M., Blay J.Y., Coindre J.M., Tirode F., Le Loarer F. SMARCA4-defi cient thoracic sarcomas: clinicopathologic study of 30 cases with an emphasis on their nosology and diff erential diagnoses. Am J Surg Pathol. 2019;43(4):455–65. doi: 10.1097/PAS.0000000000001188.

20. Nemes K., Bens S., Kachanov D., Teleshova M., Hauser P., Simon T., Tippelt S., Woessmann W., Beck O., Flotho C., Grigull L., Driever P.H., Schlegel P.G., Khurana C., Hering K., Kolb R., Leipold A., Abbink F., Gil-Da-Costa M.J., Benesch M., Kerl K., Lowis S., Marques C.H., Graf N., Nysom K., Vokuhl C., Melchior P., Kröncke T., Schneppenheim R., Kordes U., Gerss J., Siebert R., Furtwängler R., Frühwald M.C. Clinical and genetic risk factors defi ne two risk groups of extracranial malignant rhabdoid tumours (eMRT/RTK). Eur J Cancer. 2021;142:112–22. doi: 10.1016/j.ejca.2020.10.004.

21. Chetty R., Serra S. SMARCA family of genes. J Clin Pathol. 2020;73:257–60. doi: 10.1136/jclinpath-2020-206451.

22. Biegel J.A., Busse T.M., Weissman B.E. SWI/SNF chromatin remodeling complexes and cancer. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2014;166C(3):350–66. doi: 10.1002/ajmg.c.31410.

23. Sredni S.T., Tomita T. Rhabdoid tumor predisposition syndrome. Pediatr Dev Pathol. 2015;18(1):49–58. doi: 10.2350/14-07-1531-MISC.1.

24. Teplick A., Kowalski M., Biegel J.A, Nichols K.E. Educational paper: screening in cancer predisposition syndromes: guidelines for the general pediatrician. Eur J Pediatr. 2011;170(3):285–94. doi: 10.1007/s00431-010-1377-2.

25. Witkowski L., Lalonde E., Zhang J., Albrecht S., Hamel N., Cavallone L., May S.T., Nicholson J.C., Coleman N., Murray M.J., Tauber P.F., Huntsman D.G., Schönberger S., Yandell D., Hasselblatt M., Tischkowitz M.D., Majewski J., Foulkes W.D. Familial rhabdoid tumour ’avant la lettre’ – from pathology review to exome sequencing and back again. J Pathol. 2013;231:35–43. doi: 10.1002/path.4225.

26. European Rhabdoid Registry [Электронный ресурс]. URL: https://www.gpoh.de/sites/gpoh/kinderkrebsinfo/content/e1676/e9032/e1758/e83294/download84621/EU-RHABProtokoll_2021_08_ger.pdf (Дата обращения: 07.04.2022).

27. Телешова М.В., Качанов Д.Ю., Меркулов Н.Н., Коновалов Д.М., Митрофанова А.М., Райкина Е.В., Манн С.Г., Ольшанская Ю.В., Друй А.Е., Ясько Л.А., Грачёв Н.С., Терещенко Г.В., Нечеснюк А.В., Шаманская Т.В., Варфоломеева С.Р. Злокачественная рабдоидная опухоль почки у детей: результаты моноцентрового исследования. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2019;98(4):40–8.

28. Chi S., Fouladi M., Shukla N. Hoff man L., Macy M., Doleman S., Blakemore S.J., Clawson A., Daigle S., Tang J., Roche M., Ho P.T.C. Phase 1 study of the EZH2 inhibitor, tazemetostat, in children with relapsed or refractory INI1-negative tumors including rhabdoid tumors, epithelioid sarcoma, chordoma, and synovial sarcoma. Mol Cancer Ther. 2018. Abstr. A175:17:A175–A175.

29. Steinbügl M., Nemes K., Johann P., Kröncke T., Tüchert S., da Costa M.J.G., Ebinger M., Schüller U., Sehested A., Hauser P., Reinhard H., Sumerauer D., Hettmer S., Jakob M., Hasselblatt M., Siebert R., Witt O., Gerss J., Kerl K., Frühwald M.C. Clinical evidence for a biological eff ect of epigenetically active decitabine in relapsed or progressive rhabdoid tumors. Pediatr Blood Cancer. 2021;68(12):e29267. doi: 10.1002/pbc.29267.

30. Nemes K., Frühwald M.C. Emerging therapeutic targets for the treatment of malignant rhabdoid tumors. Expert Opin Ther Targets. 2018;22(4):365–79. doi: 10.1080/14728222.2018.1451839.

31. Henon C., Blay J.Y., Massard C., Mir O., Bahleda R., Dumont S., Postel-Vinay S., Adam J., Soria J.C., Le Cesne A. Long lasting major response to pembrolizumab in a thoracic malignant rhabdoid-like SMARCA4-defi cient tumor. Ann Oncol. 2019;30(8):1401–3. doi: 10.1093/annonc/mdz160.

32. Naito T., Umemura S., Nakamura H., Zenke Y., Udagawa H., Kirita K., Matsumoto S., Yoh K., Niho S., Motoi N., Aokage K., Tsuboi M., Ishii G., Goto K. Successful treatment with nivolumab for SMARCA4-defi cient non-small cell lung carcinoma with a high tumor mutation burden: A case report. Thorac Cancer. 2019;10(5):1285–8. doi: 10.1111/1759-7714.13070.

33. Takada K., Sugita S., Murase K., Kikuchi T., Oomori G., Ito R., Hayasaka N., Miyanishi K., Iyama S., Ikeda H., Kobune M., Emori M., Kato J., Hasegawa T. Exceptionally rapid response to pembrolizumab in a SMARCA4-defi cient thoracic sarcoma overexpressing PD-L1: A case report. Thorac Cancer. 2019;10(12):2312–5. doi: 10.1111/1759-7714.13215.

34. Chun H.E., Johann P.D., Milne K., Zapatka M., Buellesbach A., Ishaque N., Iskar M., Erkek S., Wei L., Tessier-Cloutier B., Lever J., Titmuss E., Topham J.T., Bowlby R., Chuah E., Mungall K.L., Ma Y., Mungall A.J., Moore R.A., Taylor M.D., Gerhard D.S., Jones S.J.M., Korshunov A., Gessler M., Kerl K., Hasselblatt M., Frühwald M.C., Perlman E.J., Nelson B.H., Pfi ster S.M., Marra M.A., Kool M. Identifi cation and Analyses of Extra-Cranial and Cranial Rhabdoid Tumor Molecular Subgroups Reveal Tumors with Cytotoxic T Cell Infi ltration. Cell Rep. 2019;29(8):2338–54.e7. doi: 10.1016/j.celrep.2019.10.013.

35. Study of Nivolumab and Ipilimumab in Children and Young Adults With INI1-Negative Cancers. ClinicalTrials.gov Identifi er: NCT04416568.

36. Tomlinson G.E., Breslow N.E., Dome J., Guthrie K.A., Norkool P., Li S., Thomas P.R., Perlman E., Beckwith J.B., D'Angio G.J., Green D.M. Rhabdoid tumor of the kidney in the National Wilms’ Tumor Study: age at diagnosis as a prognostic factor. J Clin Oncol. 2005;23(30):7641–5. doi: 10.1200/JCO.2004.00.8110.

37. Reinhard H., Reinert J., Beier R., Furtwängler R., Alkasser M., Rutkowski S., Frühwald M., Koscielniak E., Leuschner I., Kaatsch P., Graf N. Rhabdoid tumors in children: prognostic factors in 70 patients diagnosed in Germany. Oncol Rep. 2008;19(3):819–23. PMID: 18288421.