Острый лимфобластный лейкоз у детей: мультицентровое исследование протокола ALL IC-BFM 2002

Актуальность. Одним из наиболее значимых достижений клинической онкогематологии XX века стало излечение детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). Успех в лечении ОЛЛ оказался возможным благодаря комплексной (клинической, морфоиммунологической, цитогенетической) диагностике и разработке дифференцированных, риск-адаптированных протоколов лечения. Пионером в создании эффективных программ лечения ОЛЛ у детей стала немецкая группа BFM (Berlin–Frankfurt–Munster). Разработанные ею принципы и подходы в лечении позволяют в настоящее время излечивать подавляющее большинство пациентов.

Цель исследования – представить результаты лечения ОЛЛ у детей по протоколу ALL IC-BFM 2002 в рамках многолетнего мультицентрового исследования.

Материалы и методы. В исследование включены 592 пациента с впервые установленным диагнозом ОЛЛ. Средний возраст больных составил 10,5 года (от 4 месяцев до 21 года). С 01.11.2003 по 16.05.2022 лечение проводилось по протоколу ALL IC-BFM 2002 в 11 клиниках. Показатели общей (ОВ), безрецидивной (БРВ) и бессобытийной (БСВ) выживаемости больных оценивались на 01.07.2022.

Результаты. Полная клинико-гематологическая ремиссия достигнута к 33-му дню терапии у 582 (98,3 %) пациентов. Десятилетняя ОВ оказалась 90,4 ± 1,5 %, БРВ – 83,9 ± 1,9 %, БСВ – 82,4 ± 1,9 %. Анализ выживаемости больных ОЛЛ в прогностических группах риска показал, что 10-летняя ОВ в группе стандартного риска составила 92,8 ± 1,7 %, БРВ – 86 ± 2,2 % и БСВ – 84,3 ± 2,2 %. Среди пациентов группы среднего риска показатели ОВ, БРВ и БСВ были 94,6 ± 2,6 %, 82,2 ± 5 % и 81,7 ± 5 % соответственно. Наименее благоприятным оказался прогноз больных ОЛЛ из группы высокого риска, где ОВ составила 69,5 ± 8,7 %, БРВ – 62 ± 9,4 % и БСВ – 60,3 ± 9,3 %.

Заключение. Протокол ALL IC-BFM 2002 по результатам мультицентрового исследования показал высокую эффективность с возможностью достижения 10-летней ОВ в 90,4 ± 1,5 %. Данный протокол оказался воспроизводимым не только в федеральных, но и в региональных клиниках, что наряду с высокими показателями многолетней выживаемости больных позволило включить его в клинические рекомендации Минздрава России.

1. Bhojwani D., Yang J.J., Pui C.H. Biology of childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Clin North Am. 2015;62(1):47–60. doi: 10.1016/j.pcl.2014.09.004.

2. Цаур Г.А., Ригер Т.О., Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Вахонина Л.В., Власова А.А., Ольшанская Ю.В., Казакова А.Н., Стренева О.В., Макарова О.В., Цвиренко С.В., Савельев Л.И., Аракаев О.Р., Фечина Л.Г. Значение определения химерного транскрипта ETV6-RUNX1 методом полимеразной цепной реакции у детей с острым лимфобластным лейкозом из B-линейных предшественников с наличием транслокации t(12;21)(p13;q22). Онкогематология. 2017;12(4):57–70. doi: 10.17650/1818-8346-2017-12-4-57-70.

3. Sun C., Chang L., Zhu X. Pathogenesis of ETV6/RUNX1-positive childhood acute lymphoblastic leukemia and mechanisms underlying its relapse. Oncotarget. 2017;8(21):35445–59. doi: 10.18632/oncotarget.16367.

4. Montaño A., Ordoñez J.L., Alonso-Pérez V., Hernández-Sánchez J., Santos S., González T., Benito R., García-Tuñón I., Hernández-Rivas J.M. ETV6/RUNX1 Fusion Gene Abrogation Decreases the Oncogenicity of Tumour Cells in a Preclinical Model of Acute Lymphoblastic Leukaemia. Cells. 2020;9(1):215. doi: 10.3390/cells9010215.

5. Rodríguez-Hernández G., Casado-García A., Isidro-Hernández M., Picard D., Raboso-Gallego J., Alemán-Arteaga S., Orfao A., Blanco O., Riesco S., Prieto-Matos P., García Criado F.J., García Cenador M.B., Hock H., Enver T., Sanchez-Garcia I., Vicente-Dueñas C. The Second Oncogenic Hit Determines the Cell Fate of ETV6-RUNX1 Positive Leukemia. Front Cell Dev Biol. 2021;9:704591. doi: 10.3389/fcell.2021.704591.

6. Loh M.L., Goldwasser M.A., Silverman L.B., Poon W.M., Vattikuti S., Cardoso A., Neuberg D.S., Shannon K.M., Sallan S.E., Gilliland D.G. Prospective analysis of TEL/AML1-positive patients treated on Dana-Farber Cancer Institute Consortium Protocol 95-01. Blood. 2006;107(11):4508–13. doi: 10.1182/blood-2005-08-3451.

7. Гиндина Т.Л., Мамаев Н.Н., Паина О.В., Боровкова А.С., Кожокарь П.В., Слесарчук О.А., Гудожникова Я.В., Дарская Е.И., Алянский А.Л., Бондаренко С.Н., Зубаровская Л.С., Афанасьев Б.В. Острый лимфобластный лейкоз c транслокацией t(4;11)(q21;q23)/ KMT2A-AFF1: результаты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей и взрослых. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):342–50. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-342-350.

8. Tasian S.K., Loh M.L., Hunger S.P. Philadelphia chromosome-like acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2017;130(19):2064–72. doi: 10.1182/blood-2017-06-743252.

9. Chiaretti S., Messina M., Foà R. BCR/ABL1-like acute lymphoblastic leukemia: How to diagnose and treat? Cancer. 2019;125(2):194–204. doi: 10.1002/cncr.31848.

10. Siegele B.J., Nardi V. Laboratory testing in BCR-ABL1-like (Philadelphia-like) B-lymphoblastic leukemia/lymphoma. Am J Hematol. 2018;93(7):971–7. doi: 10.1002/ajh.25126.

11. Jeha S., Choi J., Roberts K.G., Pei D., Coustan-Smith E., Inaba H., Rubnitz J.E., Ribeiro R.C., Gruber T.A., Raimondi S.C., Karol S.E., Qu C., Brady S.W., Gu Z., Yang J.J., Cheng C., Downing J.R., Evans W.E., Relling M.V., Campana D., Mullighan C.G., Pui C.H. Clinical significance of novel subtypes of acute lymphoblastic leukemia in the context of minimal residual disease-directed therapy. Blood Cancer Discov. 2021;2(4):326–37. doi: 10.1158/2643-3230.BCD-20-0229.

12. Felice M.S., Gallego M.S., Alonso C.N., Alfaro E.M., Guitter M.R., Bernasconi A.R., Rubio P.L., Zubizarreta P.A., Rossi J.G. Prognostic impact of t(1;19)/TCF3-PBX1 in childhood acute lymphoblastic leukemia in the context of Berlin–Frankfurt–Münster-based protocols. Leuk Lymphoma. 2011;52(7):1215–21. doi: 10.3109/10428194.2011.565436.

13. Волкова М.А. Ph-позитивный острый лимфобластный лейкоз. Клиническая онкогематология. 2009:2(1):103–10.

14. Zaliova M., Potuckova E., Hovorkova L., Musilova A., Winkowska L., Fiser K., Stuchly J., Mejstrikova E., Starkova J., Zuna J., Stary J., Trka J. ERG deletions in childhood acute lymphoblastic leukemia with DUX4 rearrangements are mostly polyclonal, prognostically relevant and their detection rate strongly depends on screening method sensitivity. Haematologica. 2019;104(7):1407–16. doi: 10.3324/haematol.2018.204487.

15. Mullighan C.G., Miller C.B. ERG Deletions Defi ne a Novel Subtype of B-Progenitor Acute Lymphoblastic Leukemia. Blood. 2007;110(11):691. doi: 10.1182/blood.V110.11.691.691.

16. Moorman A.V., Robinson H., Schwab C., Richards S.M., Hancock J., Mitchell C.D., Goulden N., Vora A., Harrison C.J. Risk-directed treatment intensification significantly reduces the risk of relapse among children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia and intrachromosomal amplification of chromosome 21: a comparison of the MRC ALL97/99 and UKALL2003 trials. J Clin Oncol. 2013;31(27):3389–96. doi: 10.1200/JCO.2013.48.9377.

17. Mouttet B., Vinti L., Ancliff P., Bodmer N., Brethon B., Cario G., Chen-Santel C., Elitzur S., Hazar V., Kunz J., Möricke A., Stein J., Vora A., Yaman Y., Schrappe M., Anak S., Baruche A., Locatelli F., von Stackelberg A., Stanulla M., Bourquin J.P. Durable remissions in TCF3-HLF positive acute lymphoblastic leukemia with blinatumomab and stem cell transplantation. Haematologica. 2019;104(6):e244–7. doi: 10.3324/haematol.2018.210104.

18. Шервашидзе М.А., Валиев Т.Т. Совершенствование программ терапии острого лимфобластного лейкоза у детей: акцент на минимальную остаточную болезнь. Онкогематология. 2020;15(3):12–26. doi: 10.17650/1818-8346-2020-15-3-12-26.

19. Riehm H., Gadner H., Henze G. Acute lymphoblastic leukemia: treatment in three BFM studies (1970–1981). In: Leukemia research: advances in cell biology and treatment. Murphy S.B., Gilbert J.R., eds. New York: Elsevier Science Publishing, 1983. Pp. 251–63.

20. Валиев Т.Т., Шервашидзе М.А., Осипова И.В., Бурлуцкая Т.И., Попова Н.А., Осмульская Н.С., Алескерова Г.А., Сабанцев С.Л., Гордеева З.С., Смирнов В.Ю., Побережная О.А., Юлдашева С.Н., Бабич И.А., Батманова Н.А., Варфоломеева С.Р. Протокол ALL IC-BFM 2002: результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей в рамках многоцентрового клинического исследования. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2022;15(2):119–29. doi: 10.21320/2500-2139-2022-15-2-119-129.

21. Коркина Ю.С., Валиев Т.Т. L-аспарагиназа: новое об известном препарате. Педиатрическая фармакология. 2021;18(3):227–32. doi: 10.15690/pf.v18i3.2282.

22. Stary J., Zimmermann M., Campbell M., Castillo L., Dibar E., Donska S., Gonzalez A., Izraeli S., Janic D. Intensive chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia: results of the randomized intercontinental trial ALL IC-BFM 2002. J Clin Oncol. 2014;32(3):174–84. doi: 10.1200/JCO.2013.48.6522.

23. Валиев Т.Т., Шервашидзе М.А., Белышева Т.С. Оценка токсичности терапии острого лимфобластного лейкоза по протоколу ALL IC-BFM 2002. Онкогематология. 2022;17(3):137–59. doi: 10.17650/1818-8346-2022-17-3-137-159.

24. Kołodrubiec J., Kozłowska M., Irga-Jaworska N., Sędek Ł., Pastorczak A., Trelińska J., Młynarski W. Efficacy of ruxolitinib in acute lymphoblastic leukemia: A systematic review. Leuk Res. 2022;121:106925. doi: 10.1016/j.leukres.2022.106925.