Химиоиммунотерапия нейробластомы: текущие результаты и перспективы применения

Нейробластома (НБ) является наиболее частой экстракраниальной солидной опухолью у детей в возрасте от 0 до 14 лет. Несмотря на достижения современной мультимодальной риск-адаптированной терапии, прогноз у пациентов с НБ группы высокого риска остается неблагоприятным. Многочисленными исследовательскими группами было показано, что хороший ответ, достигнутый на момент завершения индукционного этапа терапии у данной подгруппы пациентов, коррелирует с показателями выживаемости. Таким образом, улучшение ответа на индукционную терапию может являться потенциальным механизмом повышения показателей долгосрочной выживаемости. За последние несколько десятилетий традиционные подходы к терапии онкологических заболеваний претерпели кардинальную революцию, во многом за счет разработки и внедрения метода иммунотерапии. Известно, что комбинированная противоопухолевая терапия превосходит монотерапию и является одним из инструментов преодоления гетерогенной лекарственной резистентности. Плеядой доклинических исследований было показано, что GD2-направленные моноклональные антитела (мАт) способны усиливать цитостатические эффекты химиотерапевтических препаратов, что стало многообещающей моделью для клинических исследований различных режимов химиоиммунотерапии (ХИТ), которые продемонстрировали убедительные доказательства безопасности и приемлемого профиля токсичности с обнадеживающим влиянием на показатели частоты объективных ответов, общей и бессобытийной выживаемости как у пациентов с рецидивирующей, рефрактерной НБ, так и у первичных больных группы высокого риска.

В статье рассмотрены фундаментальные представления о синергическом взаимодействии GD2-направленных мАт в комбинации с цитостатическими агентами, роли ответа на индукционный этап терапии и перспективах применения индукционной ХИТ как метода улучшения постиндукционного ответа, бессобытийной и общей выживаемости у пациентов с НБ.

1. Johnsen J.I., Dyberg C., Wickström M. Neuroblastoma – A Neural Crest Derived Embryonal Malignancy. Front Mol Neurosci. 2019;12:9. doi: 10.3389/fnmol.2019.00009.

2. Matthay K.K., Maris J.M., Schleiermacher G., Nakagawara A., Mackall C.L., Diller L., Weiss W.A. Neuroblastoma. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16078. doi: 10.1038/nrdp.2016.78.

3. Park J.R., Eggert A., Caron H. Neuroblastoma: biology, prognosis, and treatment. Hematol Oncol Clin North Am. 2010;24(1):65–86. doi :10.1016/j.hoc.2009.11.011.

4. Maris J.M., Hogarty M.D., Bagatell R., Cohn S.L. Neuroblastoma. Lancet. 2007;369(9579):2106–20. doi: 10.1016/S0140-6736(07)60983-0.

5. Brodeur G.M., Pritchard J., Berthold F., Carlsen N.L., Castel V., Castelberry R.P., De Bernardi B., Evans A.E., Favrot M., Hedborg F. Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment. J Clin Oncol. 1993;11(8):1466–77. doi: 10.1200/JCO.1993.11.8.1466.

6. Spitz R., Betts D.R., Simon T., Boensch M., Oestreich J., Niggli F.K., Ernestus K., Berthold F., Hero B. Favorable outcome of triploid neuroblastomas: a contribution to the special oncogenesis of neuroblastoma. Cancer Genet Cytogenet. 2006;167(1):51–6. doi: 10.1016/j.cancergencyto.2005.09.001.

7. [Electronic resource]: https://nodgo.org/sites/default/files/protokol_neuroblastoma-1.pdf. NB 2004 Trial Protocol for Risk Adapted Treatment of Children with Neuroblastoma. Berthold F. (principal investigator).

8. Kachanov D., Shamanskaya T., Andreev E., Talypov S., Khismatullina R., Shevtsov D., Skorobogatova E., Kirgizov K., Hachatryan L., Roschin V., Olshanskaya Y., Kazakova A., Shcherbakov A., Tereschenko G., Nechesnyuk A., Grachev N., Fomin D., Maschan M., Likar Y., Varfolomeeva S. P-0503 Treatment of High-Risk Neuroblastoma: Experience of Russian Federal Centers. 48th Congress of the International Society of Paediatric Oncology (SIOP). 19–22 October, 2016. Dublin, Ireland. Pediatric Blood Cancer. 2016;63(Suppl. S3):197.

9. Tepmongkol S., Heyman S. 131I-MIBG therapy in neuroblastoma: mechanisms, rationale, and current status. Med Pediatr Oncol. 1999;32(6):427–31. doi: 10.1002/(sici)1096-911x(199906)32:6<427::aid mpo6>3.0.co;2-t.

10. Шаманская Т.В., Андреева Н.А., Уталиева Д.Т., Качанов Д.Ю. GD2-направленная иммунотерапия нейробластомы группы высокого риска с использованием химерных антител ch14.18. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2020;19(3):173–8. doi: 10.24287/1726-1708-2020-19-3-173-188.

11. Pinto N., Naranjo A., Hibbitts E., Kreissman S.G., Granger M.M., Irwin M.S., Bagatell R., London W.B., Greengard E.G., Park J.R., DuBois S.G. Predictors of diff erential response to induction therapy in high-risk neuroblastoma: A report from the Children’s Oncology Group (COG). Eur J Cancer. 2019;112:66–79. doi: 10.1016/j.ejca.2019.02.003.

12. Шаманская Т.В., Качанов Д.Ю., Ядгаров М.Я. Оценка влияния ответа на индукционный этап терапии у пациентов с нейробластомой группы высокого риска на бессобытийную и общую выживаемость: систематический обзор и метаанализ. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2022;21(2):141–56. doi: 10.24287/1726-1708-2022-21-2-141-156.

13. Pearson A.D., Pinkerton C.R., Lewis I.J., Imeson J., Ellershaw C., Machin D., European Neuroblastoma Study Group; Children’s Cancer and Leukaemia Group (CCLG formerly United Kingdom Children's Cancer Study Group). High-dose rapid and standard induction chemotherapy for patients aged over 1 year with stage 4 neuroblastoma: a randomised trial. Lancet Oncol. 2008;9(3):247–56. doi: 10.1016/S1470-2045(08)70069-X.

14. Peinemann F., Tushabe D.A., van Dalen E.C., Berthold F. Rapid COJEC versus standard induction therapies for high-risk neuroblastoma. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(5):CD010774. doi: 10.1002/14651858.CD010774.pub2.

15. Garaventa A., Poetschger U., Valteau-Couanet D., Luksch R., Castel V., Elliott M., Ash S., Chan G.C.F., Laureys G., Beck-Popovic M., Vettenranta K., Balwierz W., Schroeder H., Owens C., Cesen M., Papadakis V., Trahair T., Schleiermacher G., Ambros P., Sorrentino S., Pearson A.D.J., Ladenstein R.L. Randomized Trial of Two Induction Therapy Regimens for High-Risk Neuroblastoma: HR-NBL1.5 International Society of Pediatric Oncology European Neuroblastoma Group Study. J Clin Oncol. 2021;39(23):2552–63. doi: 10.1200/JCO.20.03144.

16. Berthold F., Faldum A., Ernst A., Boos J., Dilloo D., Eggert A., Fischer M., Frühwald M., Henze G., Klingebiel T., Kratz C., Kremens B., Krug B., Leuschner I., Schmidt M., Schmidt R., Schumacher-Kuckelkorn R., von Schweinitz D., Schilling F.H., Theissen J., Volland R., Hero B., Simon T. Extended induction chemotherapy does not improve the outcome for high-risk neuroblastoma patients: results of the randomized open-label GPOH trial NB2004-HR. Ann Oncol. 2020;31(3):422–9. doi: 10.1016/j.annonc.2019.11.011.

17. DuBois S.G., Bagatell R. Improving Outcomes in Children With High-Risk Neuroblastoma: The Role of Randomized Trials. J Clin Oncol. 2021;39(23):2525–7. doi: 10.1200/JCO.21.01066.

18. Sharma P., Jhawat V., Mathur P., Dutt R. Innovation in cancer therapeutics and regulatory perspectives. Med Oncol. 2022;39(5):76. doi: 10.1007/s12032-022-01677-0.

19. Plana D., Palmer A.C., Sorger P.K. Independent Drug Action in Combination Therapy: Implications for Precision Oncology. Cancer Discov. 2022;12(3):606–24. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-0212.

20. Salas-Benito D., Pérez-Gracia J.L., Ponz-Sarvisé M., Rodriguez-Ruiz M.E., Martínez-Forero I., Castañón E., López-Picazo J.M., Sanmamed M.F., Melero I. Paradigms on Immunotherapy Combinations with Chemotherapy. Cancer Discov. 2021;11(6):1353–67. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-1312.

21. Yoshida S., Kawaguchi H., Sato S., Ueda R., Furukawa K. An anti-GD2 monoclonal antibody enhances apoptotic eff ects of anticancer drugs against small cell lung cancer cells via JNK (c-Jun terminal kinase) activation. Jpn J Cancer Res. 2002;93(7):816–24. doi: 10.1111/j.1349-7006.2002.tb01324.x.

22. Kowalczyk A., Gil M., Horwacik I., Odrowaz Z., Kozbor D., Rokita H. The GD2-specifi c 14G2a monoclonal antibody induces apoptosis and enhances cytotoxicity of chemotherapeutic drugs in IMR-32 human neuroblastoma cells. Cancer Lett. 2009;281(2):171–82. doi: 10.1016/j.canlet.2009.02.040.

23. Иванов Н.С., Качанов Д.Ю., Ларин С.С., Моллаев М.Д., Коновалов Д.М., Шаманская Т.В. Роль GD2 как диагностического и прогностического опухолевого маркера при нейробластоме (обзор литературы). Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). 2021;8(4):47–59. doi: 10.21682/2311-1267-2021-8-4-47-59.

24. Cazet A., Lefebvre J., Adriaenssens E., Julien S., Bobowski M., Grigoriadis A., Tutt A., Tulasne D., Le Bourhis X., Delannoy P. GD2 synthase expression enhances proliferation and tumor growth of MDA-MB-231 breast cancer cells through c-Met activation. Mol Cancer Res. 2010;8(11):1526–35. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-10-0302.

25. Cazet A., Bobowski M., Rombouts Y., Lefebvre J., Steenackers A., Popa I., Guérardel Y., Le Bourhis X., Tulasne D., Delannoy P. The ganglioside G(D2) induces the constitutive activation of c-Met in MDA-MB-231 breast cancer cells expressing the G(D3) synthase. Glycobiology. 2012;22(6):806–16. doi: 10.1093/glycob/cws049.

26. Иванов Н.С., Холоденко Р.В., Качанов Д.Ю., Ларин С.С., Моллаев М.Д., Шаманская Т.В. Роль ганглиозидов в модуляции канцерогенеза. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2022;21(2):157–66. doi: 10.24287/1726-1708-2022-21-2-157-166.

27. Mody R., Naranjo A., Van Ryn C., Yu A.L., London W.B., Shulkin B.L., Parisi M.T., Servaes S.E., Diccianni M.B., Sondel P.M., Bender J.G., Maris J.M., Park J.R., Bagatell R. Irinotecantemozolomide with temsirolimus or dinutuximab in children with refractory or relapsed neuroblastoma (COG ANBL1221): an openlabel, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017;18(7):946–57. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30355-8.

28. Mody R., Yu A.L., Naranjo A., Zhang F.F., London W.B., Shulkin B.L., Parisi M.T., Servaes S.E., Diccianni M.B., Hank J.A., Felder M., Birstler J., Sondel P.M., Asgharzadeh S., Glade-Bender J., Katzenstein H., Maris J.M., Park J.R., Bagatell R. Irinotecan, Temozolomide, and Dinutuximab With GM-CSF in Children With Refractory or Relapsed Neuroblastoma: A Report From the Children’s Oncology Group. J Clin Oncol. 2020;38(19):2160–9. doi: 10.1200/JCO.20.00203.

29. Bagatell R., London W.B., Wagner L.M., Voss S.D., Stewart C.F., Maris J.M., Kretschmar C., Cohn S.L. Phase II study of irinotecan and temozolomide in children with relapsed or refractory neuroblastoma: a Children’s Oncology Group study. J Clin Oncol. 2011;29(2):208–13. doi: 10.1200/JCO.2010.31.7107.

30. Federico S.M., McCarville M.B., Shulkin B.L., Sondel P.M., Hank J.A., Hutson P., Meagher M., Shafer A., Ng C.Y., Leung W., Janssen W.E., Wu J., Mao S., Brennan R.C., Santana V.M., Pappo A.S., Furman W.L. A Pilot Trial of Humanized Anti-GD2 Monoclonal Antibody (hu14.18K322A) with Chemotherapy and Natural Killer Cells in Children with Recurrent/Refractory Neuroblastoma. Clin Cancer Res. 2017;23(21):6441–9. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0379.

31. Park J.R., Scott J.R., Stewart C.F., London W.B., Naranjo A., Santana V.M., Shaw P.J., Cohn S.L., Matthay K.K. Pilot induction regimen incorporating pharmacokinetically guided topotecan for treatment of newly diagnosed high-risk neuroblastoma: a Children’s Oncology Group study. J Clin Oncol. 2011;29(33):4351–7. doi: 10.1200/JCO.2010.34.3293.

32. Talleur A.C., Triplett B.M., Federico S., Mamcarz E., Janssen W., Wu J., Shook D., Leung W., Furman W.L. Consolidation Therapy for Newly Diagnosed Pediatric Patients with High-Risk Neuroblastoma Using Busulfan/Melphalan, Autologous Hematopoietic Cell Transplantation, Anti-GD2 Antibody, Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor, Interleukin-2, and Haploidentical Natural Killer Cells. Biol Blood Marrow Transplant. 2017;23(11):1910–7. doi: 10.1016/j.bbmt.2017.07.011.

33. Furman W.L., Federico S.M., McCarville M.B., Shulkin B.L., Davidoff A.M., Krasin M.J., Sahr N., Sykes A., Wu J., Brennan R.C., Bishop M.W., Helmig S., Stewart E., Navid F., Triplett B., Santana V.M., Bahrami A., Anthony G., Yu A.L., Hank J., Gillies S.D., Sondel P.M., Leung W.H., Pappo A.S. A Phase II Trial of Hu14.18K322A in Combination with Induction Chemotherapy in Children with Newly Diagnosed High-Risk Neuroblastoma. Clin Cancer Res. 2019;25(21):6320–8. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-1452.

34. Furman W.L., McCarville B., Shulkin B.L., Davidoff A., Krasin M., Hsu C.W., Pan H., Wu J., Brennan R., Bishop M.W., Helmig S., Stewart E., Navid F., Triplett B., Santana V., Santiago T., Hank J.A., Gillies S.D., Yu A., Sondel P.M., Leung W.H., Pappo A., Federico S.M. Improved Outcome in Children With Newly Diagnosed High-Risk Neuroblastoma Treated With Chemoimmunotherapy: Updated Results of a Phase II Study Using hu14.18K322A. J Clin Oncol. 2022;40(4):335–44. doi: 10.1200/JCO.21.01375.

35. Federico S.M., Naranjo A., Zhang F., Marachelian A., Desai A.V., Shimada H., Braunstein S.E., Tinkle C.L., Yanik G.A., Asgharzadeh S., Sondel P.M., Yu A.L., Acord M., Parisi M.T., Shulkin B.L., DuBois S.G., Bagatell R., Park J.R., Furman W.L., Shusterman S. A pilot induction regimen incorporating dinutuximab and sargramostim for the treatment of newly diagnosed high-risk neuroblastoma: A report from the Children’s Oncology Group. J Clin Oncol. 2022;40(16_suppl):10003. doi: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.10003.

36. [Electronic resource]: https://clinicaltrials.gov/ProvidedDocs/83/NCT03786783/Prot_SAP_000.pdf. ANBL17P1 Trial Protocol for Pilot Induction Regimen Incorporating Chimeric 14.18 Antibody (ch14.18, dinutuximab) (NSC# 764038) and Sargramostim (GM-CSF) for the Treatment of Newly Diagnosed High Risk Neuroblastoma. S.M. Federico (study chair).

37. Modak S., Kushner B.H., Mauguen A., Castañeda A., Varo A., Gorostegui M., Muñoz J.P., Santa-Maria V., Basu E.M., Iglesias Cardenas F., Pandit-Taskar N., Cheung N.K.V., Mora J. Naxitamabbased chemoimmunotherapy for resistant high-risk neuroblastoma: Results of “HITS” phase II study. J Clin Oncol. 2022;10028. doi: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.10028.

38. Ladenstein R., Pötschger U., Valteau-Couanet D., Luksch R., Castel V., Ash S., Laureys G., Brock P., Michon J.M., Owens C., Trahair T., Chi Fung Chan G., Ruud E., Schroeder H., Beck-Popovic M., Schreier G., Loibner H., Ambros P., Holmes K., Castellani M.R., Gaze M.N., Garaventa A., Pearson A.D.J., Lode H.N. Investigation of the Role of Dinutuximab Beta-Based Immunotherapy in the SIOPEN High-Risk Neuroblastoma 1 Trial (HR-NBL1). Cancers (Basel). 2020;12(2):309. doi: 10.3390/cancers12020309.

39. Mueller I., Ehlert K., Endres S., Pill L., Siebert N., Kietz S., Brock P., Garaventa A., Valteau-Couanet D., Janzek E., Hosten N., Zinke A., Barthlen W., Varol E., Loibner H., Ladenstein R., Lode H.N. Tolerability, response and outcome of high-risk neuroblastoma patients treated with long-term infusion of anti-GD2 antibody ch14.18/ CHO. MAbs. 2018;10(1):55–61. doi: 10.1080/19420862.2017.1402997.

40. Ladenstein R., Pötschger U., Valteau-Couanet D., Gray J., Luksch R., Balwierz W., Castel V., Ash S., Popovic M., Laureys G., Chan G., Ruud E., Vettenranta K., Owens C., Schroeder H., Loibner H., Ambros P., Sarnacki S., Boterberg T., Lode H. Randomization of dosereduced subcutaneous interleukin-2 (scIL2) in maintenance immunotherapy (IT) with anti-GD2 antibody dinutuximab beta (DB) long-term infusion (LTI) in front-line high risk neuroblastoma patients: Early results from the HR-NBL1/SIOPEN trial. J Clin Oncol. 2019;37(15):10013. doi: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.10013.

41. Lode H., Eggert A., Ladenstein R., Riesebeck S., Siebert N., Dworzak M., Arnardottir H., Hundsdoerfer P. Ch14.18/CHO and GPOH Induction Chemotherapy Cycles in Refractory Relapsed or Progressing High Risk Neuroblastoma Patients. Abstract Book for the ANR2018 Conference. P. 61.

42. Gray J., Moreno L., Weston R., Barone G., Rubio A., Makin G., Vaidya S., Ng A., Castel V., Nysom K., Laureys G., Van Eijkelenburg N., Owens C., Gambart M., DJ Pearson A., Laidler J., Kearns P., Wheatley K. BEACON-Immuno: Results of the dinutuximab beta (dB) randomization of the BEACON-Neuroblastoma phase 2 trial – A European Innovative Therapies for Children with Cancer (ITCC – International Society of Paediatric Oncology Europe Neuroblastoma Group (SIOPEN) trial. J Clin Oncol. 2022;40(16_suppl):10002.

43. [Electronic resource]: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT05272371. ChIm-NB-PL Trial Protocol for Immunotherapy With Dinutuximab Beta in Combination With Chemotherapy for the Treatment of Patients With Primary Neuroblastoma Refractory to Standard Therapy and With Relapsed or Progressive Disease. W. Balwierz., A. Wieczorek.

44. Wieczorek A., Zaniewska-Tekieli A., Ehlert K., Pawinska-Wasikowska K., Balwierz W., Lode H. Dinutuximab beta combined with chemotherapy in patients with relapsed or refractory neuroblastoma. Front Oncol. 2023;13:1082771. doi: 10.3389/fonc.2023.1082771.

45. Olgun N., Cecen E., Ince D., Kizmazoglu D., Baysal B., Onal A., Ozdogan O., Guleryuz H., Cetingoz R., Demiral A., Olguner M., Celik A., Kamer S., Ozer E., Altun Z., Aktas S. Dinutuximab beta plus conventional chemotherapy for relapsed/refractory high-risk neuroblastoma: A single-center experience. Front Oncol. 2022;12:1041443. doi: 10.3389/fonc.2022.1041443.

46. Cheung I.Y., Hsu K., Cheung N.K. Activation of peripheral-blood granulocytes is strongly correlated with patient outcome after immunotherapy with anti-GD2 monoclonal antibody and granulocytemacrophage colony-stimulating factor. J Clin Oncol. 2012;30(4):426–32. doi: 10.1200/JCO.2011.37.6236.

47. Petros W.P., Crawford J. Safety of concomitant use of granulocyte colony-stimulating factor or granulocyte-macrophage colonystimulating factor with cytotoxic chemotherapy agents. Curr Opin Hematol. 1997;4(3):213–6. doi: 10.1097/00062752-199704030-00010.

48. Martinez Sanz P., van Rees D.J., van Zogchel L.M.J., Klein B., Bouti P., Olsman H., Schornagel K., Kok I., Sunak A., Leeuwenburg K., Timmerman I., Dierselhuis M.P., Kholosy W.M., Molenaar J.J., van Bruggen R., van den Berg T.K., Kuijpers T.W., Matlung H.L., Tytgat G.A.M., Franke K. G-CSF as a suitable alternative to GM-CSF to boost dinutuximab-mediated neutrophil cytotoxicity in neuroblastoma treatment. J Immunother Cancer. 2021;9(5):e002259. doi: 10.1136/jitc-2020-002259.

49. Mora J., Chantada G.L. Correspondence on “G-CSF as a suitable alternative to GM-CSF to boost dinutuximab-mediated neutrophil cytotoxicity in neuroblastoma treatment” by Martinez Sanz et al. J Immunother Cancer. 2021;9(12):e003751. doi: 10.1136/jitc-2021-003751.