Метотрексат-индуцированная транзиторная энцефалопатия. Опыт НИИ ДОиГ им. акад. РАМН Л.А. Дурнова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Актуальность. Метотрексат является одним из основных противоопухолевых препаратов из группы антиметаболитов, входящих в 1-ю линию терапии остеосаркомы. Препарат используется в дозе 12 г/м2 согласно протоколу EURAMOS-1. Спектр метотрексат-индуцированных осложнений включает в себя нефротоксичность, гепатотоксичность, миелосупрессию, поражение слизистых оболочек и кожи, диспепсические расстройства. Одним из грозных, но обратимых осложнений является метотрексат-индуцированная транзиторная энцефалопатия (МИЭ), клинические проявления которой встречаются более чем у 15 % больных, в лечении которых используются высокие дозы метотрексата.

Материалы и методы. В НИИ ДОиГ им. акад. РАМН Л.А. Дурнова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России в период с 2013 по 2023 г. зафиксировано 10 случаев МИЭ. Все пациенты получали терапию согласно протоколу EURAMOS-1. У 4 из 10 больных после проведенного курса химиотерапии отмечалось замедление скорости выведения высокодозного метотрексата (HD MTX). Электролитных нарушений на фоне проведения лечения не зарегистрировано. Медиана возникновения осложнения составила 7 сут (от 5 до 12 сут) от введения метотрексата. Наиболее часто оно развивалось после 3 проведенных курсов с использованием HD MTX в дозировке 12 г/м2 , что соответствует 6 введениям препарата. Неврологические симптомы: головная боль, нарушение зрения, афазия, судороги носили транзиторный характер и купировались в среднем через 24 ч от начала терапии.

Результаты. Всем 10 пациентам в качестве лечения МИЭ проводились обязательная алкализация, массивная инфузионная терапия, применялись нейропротективные препараты, а также противоотечная терапия. В дальнейшем 9 из 10 пациентов продолжили курс лечения с применением метотрексата.

Выводы. Стандартных рекомендаций по терапии МИЭ в настоящее время не существует. Однако развитие тяжелой нейротоксичности не исключает возможности дальнейшего применения HD MTX в программе лечения.

1. Валиев Т.Т., Шервашидзе М.А., Осипова И.В., Бурлуцкая Т.И., Попова Н.А., Осмульская Н.С., Алескерова Г.А., Сабанцев С.Л., Гордеева З.С., Смирнов В.Ю., Побережная О.А., Юлдашева С.Н., Бабич И.А., Батманова Н.А., Варфоломеева С.Р. Протокол ALL-IC BFM 2002: результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей в рамках многоцентрового клинического исследования. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2022;15(2):119–29. doi: 10.21320/2500-2139-2022-15-2-119-129.

2. Барях Е.А., Тюрина Н.Г., Воробьев В.И., Гемджян Э.Г., Мангасарова Я.К., Клясова Г.А., Ковригина А.М., Обухова Т.Н., Звонков Е.Е., Вернюк М.A., Червонцева А.М., Поляков Ю.Ю., Мисюрина А.Е., Валиев Т.Т., Жеребцова В.А., Магомедова А.У., Галстян Г.М., Яцков К.В., Нестерова Е.С., Воробьев А.И. Двенадцатилетний опыт терапии лимфомы Беркитта по протоколу ЛБ-М-04. Терапевтический архив. 2015;87(7):4–14. doi: 10.17116/terarkh20158774-14.

3. Bernini J.C., Fort D.W., Griener J.C. Aminophylline for methotrexate-induced neurotoxicity. Lancet. 1995;345:544–7. doi: 10.1016/s0140-6736(95)90464-6.

4. Cohen I.J. Prevention of high-dose-methotrexate neurotoxicity by adequate folinic acid rescue is possible even after central nervous system irradiation. Med Hypotheses. 2007;68:1147–53. doi: 10.1016/j.mehy.2006.04.074.

5. Fisher M.J., Khademian Z.P., Simon E.M. Diffusion-weighted MR imaging of early methotrexate-related neurotoxicity in children. AJNR AM J Neuroradiol 2005;26:1686–9. PMCID: PMC7975137.

6. Inaba H., Khan R.B., Laningham F.H., Crews K.R., Pui C.H., Daw N.C. Clinical and radiological characteristics of methotrexate-induced acute encephalopathy in pediatric patients with cancer. Ann Oncol. 2008;19:178–84. doi: 10.1093/annonc/mdm466.

7. Vezmar S., Becker A., Bode U. Biochemical and clinical aspects of methotrexate neurotoxicity. Chemotherapy 2003;49:92–104. doi: 10.1159/000069773.

8. Allen J.C., Rosen G.R. Transient cerebral dysfunction following chemotherapy for osteogenic sarcoma. Ann Neurol. 1978;3(5):441–4. doi: 10.1002/ana.410030515.

9. Finocchi V., Bozzao A., Bonamini M. Magnetic resonance imaging in Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome: report of three cases and review of literature. Arch Gynecol Obstet. 2005;271:79–85. doi: 10.1007/s00404-004-0622-1.

10. Lee V.H., Wijdicks E.F.M., Manno E.M. Clinical Spectrum of reversible posterior leukoencephalopathy syndrome. Arch. Neurol. 2008;65(2):205–10. doi: 10.1001/archneurol.2007.46.

11. Legriel S., Pico F., Azoulay E. Understanding posterior reversible encephalopathy syndrome. Annual update in intensive care and emergency medicine 2011. Springer Berlin Heidelberg, 2011. Pp. 631–653. doi: 10.1007/978-3-642-18081-1_56.

12. Rubnitz J.E., Relling M.V., Harrison P.L. Transient encephalopathy following high-dose methotrexate treatment in childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 1998;12:1176–81. doi: 10.1038/sj.leu.2401098.

13. Levy A.S., Meyers P., Kellick M.G., Gorlick R.G., Tong W., Bertino J.R. Acute stroke-like encephalopathy associated with high-dose methotrexate impurities. J Pediatr Hematol Oncol. 2000;22:360–2. doi: 10.1097/00043426-200007000-00017.

14. Bhojwani D., Sabin N.D., Pei D. Methotrexate-induced neurotoxicity and leukoencephalopathy in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2014;32(9):949–59. doi: 10.1200/JCO.2013.53.0808.