CMMRD-ассоциированная эмбриональная рабдомиосаркома у ребенка. Клинический случай с обзором литературы

Введение. Наследственные нарушения в системе репарации ДНК могут привести к развитию злокачественных новообразований (ЗНО) в детском возрасте. Синдром дефицита в системе репарации неспаренных нуклеотидов ДНК (Constitutional mismatch repair deficiency syndrome, CMMRD) – очень редкое генетическое аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное гомозиготными мутациями в одном из 4 генов репарации неспаренных нуклеотидов (MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2). Частота встречаемости – 0,0000001 у взрослого и детского населения. В мировой литературе на данный момент опубликовано около 150 наблюдений. Прогноз при синдроме CMMRD крайне неблагоприятен. Спектр опухолей, входящих в состав синдрома CMMRD, очень широк, включает в основном злокачественные опухоли головного мозга, опухоли пищеварительного тракта, гематологические ЗНО, эмбриональные опухоли, причем все они развиваются в детском возрасте.

Цель исследования – сообщить о случае развития CMMRD-ассоциированной эмбриональной рабдомиосаркомы (РМС) у ребенка 3 лет.

Выводы. Обзор литературы и описанный нами клинический случай показывают, что РМС принадлежит к опухолевому спектру синдрома CMMRD. При иммуногистохимическом исследовании была выявлена изолированная потеря экспрессии гена PMS2. Учитывая клиническое течение синдрома CMMRD, рекомендовано тщательное изучение семейного анамнеза у пациентов с РМС, а также молекулярно-генетическое исследование, включающее в себя поиск герминальных мутаций в генах в системе репарации ДНК и оценку микросателлитной нестабильности в материале опухолевой ткани. Клинические симптомы синдрома CMMRD неспецифичны и зависят от морфологического варианта первичной опухоли. Отличительными молекулярно-генетическими признаками данного синдрома являются гомозиготные мутации с потерей функции зародышевой линии генов системы MMR (mismatch repair) (MLH1, MSH2, MSH6 или PMS2).

1. Jackson S.P., Bartek J. The DNA-damage response in human biology and disease. Nature. 2009;461(7267):1071–8. doi: 10.1038/nature08467.

2. Khanna K.K., Jackson S.P. DNA double-strand breaks: signaling, repair and the cancer connection. Nat Genet. 2001;27(3):247–54. doi: 10.1038/85798.

3. Hsieh P. Molecular mechanisms of DNA mismatch repair. Mutat Res. 2001;486(2):71–87. doi: 10.1016/s0921-8777(01)00088-x.

4. Pardo B., Gómez-González B., Aguilera A. DNA repair in mammalian cells: DNA double-strand break repair: how to fix a broken relationship. Cell Mol Life Sci. 2009;66(6):1039–56. doi: 10.1007/s00018-009-8740-3.

5. D’Andrea A.D. DNA Repair Pathways and Human Cancer. The Molecular Basis of Cancer: 4th Edition, 2014. Pp. 47–66.e2. doi: 10.1016/B978-1-4557-4066-6.00004-4.

6. Hause R.J., Pritchard C.C., Shendure J., Salipante S.J. Classification and characterization of microsatellite instability across 18 cancer types. Nat Med. 2016;22(11):1342–50. doi: 10.1038/nm.4191.

7. Chang S.C., Lan Y.T., Lin P.C., Yang S.H., Lin C.H., Liang W.Y., Chen W.S., Jiang J.K., Lin J.K. Patterns of germline and somatic mutations in 16 genes associated with mismatch repair function or containing tandem repeat sequences. Cancer Med. 2020;9(2):476–86. doi: 10.1002/cam4.2702.

8. Tamura K., Kaneda M., Futagawa M., Takeshita M., Kim S., Nakama M., Kawashita N., Tatsumi-Miyajima J. Genetic and genomic basis of the mismatch repair system involved in Lynch syndrome. Int J Clin Oncol. 2019;24(9):999–1011. doi: 10.1007/s10147-019-01494-y.

9. Boland P.M., Yurgelun M.B., Boland C.R. Recent progress in Lynch syndrome and other familial colorectal cancer syndromes. CA Cancer J Clin. 2018;68(3):217–31. doi: 10.3322/caac.21448.

10. Adam R., Spier I., Zhao B., Kloth M., Marquez J., Hinrichsen I., Kirfel J., Tafazzoli A., Horpaopan S., Uhlhaas S., Stienen D., Friedrichs N., Altmüller J., Laner A., Holzapfel S., Peters S., Kayser K., Thiele H., Holinski-Feder E., Marra G., Kristiansen G., Nöthen M.M., Büttner R., Möslein G., Betz R.C., Brieger A., Lifton R.P., Aretz S. Exome Sequencing Identifies Biallelic MSH3 Germline Mutations as a Recessive Subtype of Colorectal Adenomatous Polyposis. Am J Hum Genet. 2016;99(2):337–51. doi: 10.1016/j.ajhg.2016.06.015.

11. Lynch H.T., Lynch P.M., Pester J., Fusaro R.M. The cancer family syndrome. Rare cutaneous phenotypic linkage of Torre’s syndrome. Arch Intern Med. 1981;141(5):607–11. PMID: 7224741.

12. Barana D., van der Klift H., Wijnen J., Longa E.D., Radice P., Cetto G.L., Fodde R., Oliani C. Spectrum of genetic alterations in Muir–Torre syndrome is the same as in HNPCC. Am J Med Genet A. 2004;125A(3):318–9. doi: 10.1002/ajmg.a.20523.

13. Bakry D., Aronson M., Durno C., Rimawi H., Farah R., Alharbi Q.K., Alharbi M., Shamvil A., Ben-Shachar S., Mistry M., Constantini S., Dvir R., Qaddoumi I., Gallinger S., Lerner-Ellis J., Pollett A., Stephens D., Kelies S., Chao E., Malkin D., Bouffet E., Hawkins C., Tabori U. Genetic and clinical determinants of constitutional mismatch repair deficiency syndrome: report from the constitutional mismatch repair deficiency consortium. Eur J Cancer. 2014;50(5):987–96. doi: 10.1016/j.ejca.2013.12.005.

14. Suerink M., Wimmer K., Brugieres L., Colas C., Gallon R., Ripperger T., Benusiglio P.R., Bleiker E.M.A., Ghorbanoghli Z., Goldberg Y., Hardwick J.C.H., Kloor M., le Mentec M., Muleris M., Pineda M., Ruiz-Ponte C., Vasen H.F.A. Report of the fifth meeting of the European Consortium “Care for CMMRD” (C4CMMRD), Leiden, The Netherlands, July 6th 2019. Fam Cancer. 2021;20(1):67–73. doi: 10.1007/s10689-020-00194-1.

15. Tabori U., Hansford J.R., Achatz M.I., Kratz C.P., Plon S.E., Frebourg T., Brugières L. Clinical Management and Tumor Surveillance Recommendations of Inherited Mismatch Repair Deficiency in Childhood. Clin Cancer Res. 2017;23(11):e32–e37. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0574.

16. Martin-Giacalone B.A., Weinstein P.A., Plon S.E., Lupo P.J. Pediatric Rhabdomyosarcoma: Epidemiology and Genetic Susceptibility. J Clin Med. 2021;10(9):2028. doi: 10.3390/jcm10092028.

17. Silva F.C., Valentin M.D., Ferreira F.O., Carraro D.M., Rossi B.M. Mismatch repair genes in Lynch syndrome: a review. Sao Paulo Med J. 2009;127(1):46–51. doi: 10.1590/s1516-31802009000100010.

18. Wimmer K., Kratz C.P., Vasen H.F., Caron O., Colas C., Entz-Werle N., Gerdes A.M., Goldberg Y., Ilencikova D., Muleris M., Duval A., Lavoine N., Ruiz-Ponte C., Slavc I., Burkhardt B., Brugieres L.; EU-Consortium Cafe for CMMRD (C4CMMRD). Diagnostic criteria for constitutional mismatch repair deficiency syndrome: suggestions of the European consortium “cafe for CMMRD” (C4CMMRD). J Med Genet. 2014;51(6):355–65. doi: 10.1136/jmedgenet-2014-102284.

19. Bailly C. Topoisomerase I poisons and suppressors as anticancer drugs. Curr Med Chem. 2000;7(1):39–58. doi: 10.2174/0929867003375489.

20. Nitiss J.L. Targeting DNA topoisomerase II in cancer chemotherapy. Nat Rev Cancer. 2009;9(5):338–50. doi: 10.1038/nrc2607.

21. Aronson M., Colas C., Shuen A., Hampel H., Foulkes W.D., Baris Feldman H., Goldberg Y., Muleris M., Wolfe Schneider K., McGee R.B., Jasperson K., Rangaswami A., Brugieres L., Tabori U. Diagnostic criteria for constitutional mismatch repair deficiency (CMMRD): recommendations from the international consensus working group. J Med Genet. 2022;59(4):318–27. doi: 10.1136/jmedgenet-2020-107627.

22. Cronin M., Ross J.S. Comprehensive next-generation cancer genome sequencing in the era of targeted therapy and personalized oncology. Biomark Med. 2011;5(3):293–305. doi: 10.2217/bmm.11.37.

23. Rizzo J.M., Buck M.J. Key principles and clinical applications of “next-generation” DNA sequencing. Cancer Prev Res (Phila). 2012;5(7):887–900. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-11-0432.

24. Kratz C.P., Holter S., Etzler J., Lauten M., Pollett A., Niemeyer C.M., Gallinger S., Wimmer K. Rhabdomyosarcoma in patients with constitutional mismatch-repair-deficiency syndrome. J Med Genet. 2009;46(6):418–20. doi: 10.1136/jmg.2008.064212.