Опыт применения BRAF-ингибиторов в режиме монотерапии и в комбинации с цитозина арабинозидом и 2-хлор-2'дезоксиаденозином у детей с различными формами гистиоцитоза из клеток Лангерганса

Введение. Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ) – это редкое заболевание, которое возникает в результате аномальной пролиферации и экспансии миелоидных предшественников. В настоящее время показано, что в основе патогенеза заболевания лежит возникновение мутаций в генах ключевых киназ MAPK-сигнального пути, приводящих к его патологической активации. Наиболее часто у пациентов с ГКЛ выявляются мутации в генах BRAF и MAP2K1. Многочисленные исследования показали эффективность применения BRAF-ингибиторов у больных ГКЛ.

Цель исследования – анализ опыта применения BRAF-ингибитора вемурафениба у пациентов с различными формами ГКЛ в режиме монотерапии и в комбинации с химиотерапией цитозина арабинозидом (ARA-C) и 2-хлор-2'-дезоксиаденозином (2-СdA) в ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ».

Материалы и методы. Общее число пациентов, включенных в исследование, составило 15 человек. У 14 больных были выявлены мутации в гене BRAF, у 1 пациентки – мутация в гене MAP2K1. Пациенты с поражением органов риска (ОР), вошедшие в группу 1 (n = 9), получали комбинированную терапию вемурафенибом и ARA-C/2-CdA. Пациенты без поражения ОР, вошедшие в группу 2 (n = 6), получали терапию вемурафенибом в монорежиме. Оценка ответа на проводимую терапию в 1-й группе проводилась в соответствии со шкалой DAS, во 2-й группе – в соответствии со шкалой RECIST v1.1. Оценка токсичности в обеих группах проводилась в соответствии со шкалой CTCAE v5.0.

Результаты. Все больные в 1-й группе достигли статуса неактивного заболевания c медианой в 35 (28–61) дней. В группе 2 частичный ответ на проводимую терапию вемурафенибом был зафиксирован у 5 из 6 больных. У 2 пациентов в данной группе через 3 мес после окончания приема таргетной терапии был диагностирован рецидив заболевания. Использование вемурафениба было ассоциировано с развитием характерного для BRAF-ингибиторов фотодерматита, однако случаев токсичности III–IV степени по шкале CTCAE зафиксировано не было.

Заключение. Применение вемурафениба позволило добиться ответа на проводимую терапию у пациентов в обеих группах. Использование препарата не было ассоциировано с высоким уровнем токсичности. Комбинация вемурафениба и ARA-C/2-CdA показала высокую эффективность и хорошую переносимость у наиболее тяжелой группы больных с ГКЛ – пациентов с поражением ОР. Два случая рецидива заболевания после отмены таргетной терапии у детей из группы 2 показывают, что использование ингибиторов в монорежиме не всегда позволяет добиться долгосрочного ответа на проводимое лечение.

1. Haupt R., Minkov M., Astigarraga I., Schäfer E., Nanduri V., Jubran R., Egeler R.M., Janka G., Micic D., Rodriguez-Galindo C., Van Gool S., Visser J., Weutzman S., Donadieu J. Langerhans cell histiocytosis (LCH): Guidelines for diagnosis, clinical work-up, and treatment for patients till the age of 18 years. Pediatr Blood Cancer. 2013;60(2):175–84. doi: 10.1002/PBC.24367.

2. Бурцев Е.А., Бронин Г.О. Гистиоцитоз из клеток Лангерганса у детей: обзор литературы. Вопросы современной педиатрии. 2023;22(1):13–22. doi: 10.15690/vsp.v22i1.2520.

3. Badalian-Very G., Vergilio J.-A., Degar B.A., MacConaill L.E., Brandner B., Calicchio M.L., Kuo F.C., Ligon A.H., Stevenson K.E., Kehoe S.M., Garraway L.A., Hahn W.C., Meyerson M., Fleming M.D., Rollins B.J. Recurrent BRAF mutations in Langerhans cell histiocytosis. Blood. 2010;116(11):1919–23. doi: 10.1182/blood-2010-04-279083.

4. Brown N.A., Furtado L.V., Betz B.L., Kiel M.J., Weigelin H.C., Lim M.S., Elenitoba-Johnson K.S.J. High prevalence of somatic MAP2K1 mutations in BRAF V600E-negative Langerhans cell histiocytosis. Blood. 2014:124(10):1655–8. doi: 10.1182/blood-2014-05-577361.

5. Ottaviano M., Giunta E.F., Tortora M., Curvietto M., Attademo L., Bosso D., Cardalesi C., Rosanova M., De Placido P., Pietroluongo E., Riccio V., Mucci B., Parola S., Vitale M.G., Palmieri G., Daniele B., Simeone E., and on behalf of SCITO YOUTH. BRAF Gene and Melanoma: Back to the Future. Int J Mol Sci. 2021:22(7):3474. doi: 10.3390/ijms22073474.

6. Bu R., Siraj A.K., Masoodi T., Parvathareddy S.K., Iqbal K., Al-Rasheed M., Haqawi W., Diaz M., Vistoria I.G., Aldughaiter S.M., Al-Sobhi S.S., Al-Dayel F., Al-Kuraya K.S. Recurrent somatic MAP2K1 mutations in papillary thyroid cancer and colorectal cancer. Front Oncol. 2021;11:670423. doi: 10.3389/FONC.2021.670423.

7. Di Nunno V., Gatto L., Tosoni A., Bartolini S., Franceschi E. Implications of BRAF V600E mutation in gliomas: Molecular considerations, prognostic value and treatment evolution. Front Oncol. 2022;12:1067252. doi: 10.3389/FONC.2022.1067252.

8. Venkatesh A., Joshi A., Allinson K., Das T., Santarius T., Jeff eries S.J., Harris F.P., Jena R., Doherty G.J. Response to BRAF and MEK1/2 inhibition in a young adult with BRAF V600E mutant epithelioid glioblastoma multiforme: A Case Report and Literature Revie. Cur Prob Cancer. 2021:45(5):100701. doi: 10.1016/j.currproblcancer.2020.100701.

9. Lelliott E.J., McArthur G.A., Oliaro J., Sheppard K.E. Immunomodulatory Eff ects of BRAF, MEK, and CDK4/6 Inhibitors: Implications for Combining Targeted Therapy and Immune Checkpoint Blockade for the Treatment of Melanoma. Front Immunol. 2021;7(12):661737. doi: 10.3389/fimmu.2021.661737.

10. Heisig A., Sörensen J., Zimmermann S.Y., Schöning S., Schwabe D., Kvasnicka H.M., Schwentner R., Hutter C., Lehrnbecher T. Vemurafenib in Langerhans cell histiocytosis: report of a pediatric patient and review of the literature. Oncotarget. 2018;9(31):22236–40. doi: 10.18632/oncotarget.25277.

11. Donadieu J., Larabi I.A., Tardieu M., Visser J., Hutter C., Sieni E., Kabbara N., Barkaoui M., Miron J., Chalard F., Milne P., Haroche J., Cohen F., Hélias-Rodzewicz Z., Simon N., Jehanne M., Kolenova A., Pagnier A., Aladjidi N., Schneider P., Plat G., Lutun A., Sonntagbauer A., Lehrnbecher T., Ferster A., Efremova V., Ahlmann M., Blanc L., Nicholson J., Lambilliote A., Boudiaf H., Lissat A., Svojgr K., Bernard F., Elitzur S., Golan M., Evseev D., Maschan M., Idbaih A., Slater O., Minkov M., Taly V., Collin M., Alvarez J.C., Emile J.F., Héritier S. Vemurafenib for Refractory Multisystem Langerhans Cell Histiocytosis in Children: An International Observational Study. J Clin Oncol. 2019;37(31):2857–65. doi: 10.1200/JCO.19.00456.

12. Evseev D., Osipova D., Kalinina I., Raykina E., Ignatova A., Lyudovskikh E., Baidildina D., Popov A., Zhogov V., Semchenkova A., Litvin E., Kotskaya N., Cherniak E., Voronin K., Burtsev E., Bronin G., Vlasova I., Purbueva B., Fink O., Pristanskova E., Dzhukaeva I., Erega E., Novichkova G., Maschan A., Maschan M. Vemurafenib combined with cladribine and cytarabine results in durable remission of pediatric BRAF V600E-positive LCH. Blood Adv. 2023;7(18):5246–57. doi: 10.1182/bloodadvances.2022009067.

13. Donadieu J., Piguet C., Bernard F., Barkaoui M., Ouache M., Bertrand Y., Ibrahim H., Emile J.F., Hermine O., Tazi A., Genereau T., Thomas C. A new clinical score for disease activity in Langerhans cell histiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2004;43(7):770–6. doi: 10.1002/pbc.20160.

14. Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J., Schwartz L.H., Sargent D., Ford R., Dancey J., Arbuck S., Gwyther S., Mooney M., Rubinstein L., Shankar L., Dodd L., Kaplan R., Lacombe D., Verweij J. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009;45(2):228–47. doi: 10.1016/j.ejca.2008.10.026.

15. Freites-Martinez A., Santana N., Arias-Santiago S., Viera A. Using the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE - Version 5.0) to Evaluate the Severity of Adverse Events of Anticancer Therapies. Actas Dermosifi liogr (Engl Ed). 2021;112(1):90–2. doi: 10.1016/j.ad.2019.05.009.

16. Бурцев Е.А., Бронин Г.О. МЕК-ингибиторы в терапии гистиоцитоза из клеток Лангерганса. Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). 2022;9(3):42–7. doi: 10.21682/23111267-2022-9-3-42-47.

17. Evseev D., Kalinina I., Raykina E., Osipova D., Abashidze Z., Ignatova A., Mitrofanova A., Maschan A., Novichkova G., Maschan M. Vemurafenib provides a rapid and robust clinical response in pediatric Langerhans cell histiocytosis with the BRAF V600E mutation but does not eliminate low-level minimal residual disease per ddPCR using cell-free circulating DNA. Int J Hematol. 2021;114(6):725–34. doi: 10.1007/s12185-021-03205-8.

18. Корнеева М.С., Батманова Н.А., Валиев Т.Т., Киргизов К.И. Современные подходы к лечению рецидивов и рефрактерных форм гистиоцитоза из клеток Лангерганса. Обзор литературы. Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). 2023;10(2):92–8. doi: 10.21682/2311-1267-2023-10-2-92-98.

19. Осипова Д.С., Райкина Е.В., Людовских Э.И., Евсеев Д.А., Калинина И.И., Байдильдина Д.Д., Попов А.М., Семченкова А.А., Бурцев Е.А., Бронин Г.О., Масчан А.А., Масчан М.А. Использование цифровой капельной полимеразной цепной реакции для молекулярной диагностики и мониторинга ответа на терапию при гистиоцитозе из клеток Лангерганса с мутацией BRAF V600E. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2023;22(1):12–20. doi: 10.24287/1726-1708-2023-22-1-12-20.