Эффективность и переносимость индукционного режима химиотерапии на основе гемцитабина и цисплатина у детей и подростков с назофарингеальной карциномой. Предварительные результаты исследования НФК-ДГОИ-2022

Актуальность. Несмотря на высокую эффективность современных протоколов лечения локализованной (стадии I–IVa) назофарингеальной карциномы (НФК) у детей, у части пациентов (15–20 %) не удается добиться излечения, что влечет за собой крайне неблагоприятный прогноз, обусловленный малой эффективностью последующей терапии. Неблагоприятным остается и прогноз больных первично-метастатической НФК (стадия IVb), 5-летняя общая выживаемость которых не превышает 60 %. Представляет проблему и токсичность лечения (прежде всего тяжелые мукозиты), обусловленная используемыми у детей с НФК режимами индукции, содержащими 5-фторурацил (5-ФУ). В то же время показано, что использование альтернативных режимов индукционной терапии на основе гемцитабина и введение в программу терапии новых препаратов (ингибиторы контрольных точек иммунитета, капецитабин) приводят к повышению эффективности и безопасности лечения НФК у взрослых. В целях улучшения результатов лечения НФК у детей нами был разработан оригинальный протокол НФК-ДГОИ-2022, основным отличием которого от существующих режимов лечения НФК в педиатрической практике является использование гемцитабинсодержащего режима индукции с или без добавления пембролизумаба в зависимости от группы риска.

Цель исследования – оценить непосредственную эффективность и переносимость индукционного этапа лечения протокола НФК-ДГОИ-2022 (режим гемцитабин + цисплатин +/– пембролизумаб).

Материалы и методы. В пилотный анализ включены 14 ранее не леченных пациентов с морфологически подтвержденной НФК, получавших лечение по протоколу НФК-ДГОИ-2022 в детских лечебных учреждениях онкологического профиля России и Республики Казахстан в период с ноября 2022 г. по август 2024 г. (21 месяц). Средний возраст больных на момент постановки диагноза составил 14,4 года (разброс – 12–17 лет), соотношение мальчиков и девочек – 10:4. Среди 14 больных у 3 была II стадия заболевания, у 6 – III, у 3 – IVa, у 2 – IVb. В соответствии с протоколом пациенты группы стандартного и высокого риска (стадии II–IVa, n = 12) получали индукционную терапию гемцитабином и цисплатином, пациенты из группы очень высокого риска (IVb с метастатическими очагами, которые не могут быть полностью облучены, n = 2) дополнительно к ней получали пембролизумаб. Объективный ответ после завершения индукционного этапа лечения оценивался по RECIST 1.1, оценка токсичности проводилась по CTCAE 5.0.

Результаты. Все пациенты завершили этап индукционной терапии в запланированные сроки и без редукции дозы препаратов. После окончания индукционного этапа лечения полный ответ констатирован у 3/14 (21 %) пациентов, частичный – у 11/14 (79 %). Единственными нежелательными явлениями  III степени выраженности, наблюдавшимися на фоне индукционной терапии, были лейкопения и нейтропения.

Выводы. Режим индукционной химиотерапии, включающий гемцитабин и цисплатин с или без добавления пембролизумаба, предварительно продемонстрировал хорошую переносимость и высокую непосредственную эффективность, как минимум сопоставимую с 5-ФУ-содержащими режимами индукционной терапии, у детей с НФК. Однако необходимо продолжение многоцентрового исследования до достижения планового числа включенных пациентов для получения окончательного анализа.

1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R.L., Torre L.A., Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394–424. doi: 10.3322/caac.21492.

2. Casanova M., Bisogno G., Gandola L., Cecchetto G., Di Cataldo A., Basso E. A prospective protocol for nasopharyngeal carcinoma in children and adolescents: the Italian Rare Tumors in Pediatric Age (TREP) project. Cancer. 2012;118(10):2718–25. doi: 10.1002/cncr.26528.

3. Buehrlen M., Zwaan C.M., Granzen B., Lassay L., Deutz P., Vorwerk P. Multimodal treatment, including interferon beta, of nasopharyngeal carcinoma in children and young adults: preliminary results from the prospective, multicenter study NPC-2003-GPOH/DCOG. Cancer. 2012;118(19):4892–900. doi: 10.1002/cncr.27395.

4. Rodriguez-Galindo C., Krailo M.D., Krasin M.J., Huang L., McCarville M.B., Hicks J. Treatment of Childhood Nasopharyngeal Carcinoma With Induction Chemotherapy and Concurrent Chemoradiotherapy: Results of the Children's Oncology Group ARAR0331 Study. J Clin Oncol. 2019;37(35):3369–76. doi: 10.1200/JCO.19.01276.

5. Таболиновская Т.Д., Мудунов А.М., Азизян Р.И., Пустынский И.Н., Акетова Т.А. Отдаленные результаты лечения рака носоглотки (по материалам канцер-регистра РОНЦ имени Н.Н. Блохина за период 1980–2010 гг.). Опухоли головы и шеи. 2016;6(4):15–8. doi: 10.17650/2222-1468-2016-6-4-15-18.

6. Горбунова Т.В., Аль-Арики Галаль Абдулрахман Али, Глеков И.В., Сусулёва Н.А., Шишков Р.В., Иванова Н.В., Поляков В.Г. Анализ результатов лечения пациентов детского возраста с раком носоглотки: ретроспективное когортное исследование. Онкопедиатрия. 2018;5(4):257–67. doi: 10.15690/onco.v5i4.1969.

7. Жуков Н.В., Рабаева Л.Л. Назофарингеальная карцинома у детей и подростков. Обзор литературы и собственные данные. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2022;21(2):66–77. doi: 10.24287/1726-1708-2022-21-2-66-77.

8. Altundag K., Aksoy S., Gullu I., Altundag O., Ozyar E., Yalcin S. Salvage ifosfamide-doxorubicin chemotherapy in patients with recurrent nasopharyngeal carcinoma pretreated with Cisplatin-based chemotherapy. Med Oncol. 2004;21(3):211–5. doi: 10.1385/MO:21:3:211.

9. Ma B.B., Tannock I.F., Pond G.R., Edmonds M.R., Siu L.L. Chemotherapy with gemcitabine-containing regimens for locally recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma. Cancer. 2002;95(12):2516–23. doi: 10.1002/cncr.10995.

10. Ngan R.K., Yiu H.H., Lau W.H., Yau S., Cheung F.Y., Chan T.M. Combination gemcitabine and cisplatin chemotherapy for metastatic or recurrent nasopharyngeal carcinoma: report of a phase II study. Ann Oncol. 2002;13(8):1252–8. doi: 10.1093/annonc/mdf200.

11. Chua D.T., Kwong D.L., Sham J.S., Au G.K., Choy D. A phase II study of ifosfamide, 5-fluorouracil and leucovorin in patients with recurrent nasopharyngeal carcinoma previously treated with platinum chemotherapy. Eur J Cancer. 2000;36(6):736–41. doi: 10.1016/s0959-8049(00)00008-3.

12. McCarthy J.S., Tannock I.F., Degendorfer P., Panzarella T., Furlan M., Siu L.L. A phase II trial of docetaxel and cisplatin in patients with recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma. Oral Oncol. 2002;38:686–90. doi: 10.1016/S1368-8375(01)00134-8.

13. Chua D.T., Sham J.S., Au G.K. A phase II study of capecitabine in patients with recurrent and metastatic nasopharyngeal carcinoma pretreated with platinum-based chemotherapy. Oral Oncol. 2003;39:361–6. doi: 10.1016/S1368-8375(02)00120-3.

14. Zhang Y., Chen L., Hu G.Q., Zhang N., Zhu X.D., Yang K.Y. Gemcitabine and Cisplatin Induction Chemotherapy in Nasopharyngeal Carcinoma. N Engl J Med. 2019;381(12):1124–35. doi: 10.1056/NEJMoa1905287.

15. Zhang L., Huang Y., Hong S., Yang Y., Yu G., Jia J. Gemcitabine plus cisplatin versus fluorouracil plus cisplatin in recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma: a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2016;388(10054):1883–92. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31388-5.

16. Hong S., Zhang Y., Yu G., Peng P., Peng J., Jia J. Gemcitabine Plus Cisplatin Versus Fluorouracil Plus Cisplatin as First-Line Therapy for Recurrent or Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma: Final Overall Survival Analysis of GEM20110714 Phase III Study. J Clin Oncol. 2021;39(29):3273–82. doi: 10.1200/JCO.21.00396.

17. Richards M.K., Dahl J.P., Gow K., Goldin A.B., Doski J., Goldfarb M. Factors Associated With Mortality in Pediatric vs Adult Nasopharyngeal Carcinoma. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2016;142(3):217–22. doi: 10.1001/jamaoto.2015.3217.

18. Sultan I., Casanova M., Ferrari A., Rihani R., Rodriguez-Galindo C. Differential features of nasopharyngeal carcinoma in children and adults: a SEER study. Pediatr Blood Cancer. 2010;55(2):279–84. doi: 10.1002/pbc.22521.

19. Kontny U., Franzen S., Behrends U., Bührlen M., Christiansen H., Delecluse H. Diagnosis and Treatment of Nasopharyngeal Carcinoma in Children and Adolescents – Recommendations of the GPOH-NPC Study Group. Klin Padiatr. 2016;228(3):105–12. doi: 10.1055/s-0041-111180.

20. Yang Q., Cao S.M., Guo L., Hua Y.J., Huang P.Y., Zhang X.L. Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: long-term results of a phase III multicentre randomised controlled trial. Eur J Cancer. 2019;119:87–96. doi: 10.1016/j.ejca.2019.07.007.

21. Chen Y.P., Ismaila N., Chua M.L.K., Colevas A.D., Haddad R., Huang S.H. Chemotherapy in Combination With Radiotherapy for Definitive-Intent Treatment of Stage II-IVA Nasopharyngeal Carcinoma: CSCO and ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2021;39(7):840–59. doi: 10.1200/JCO.20.03237.

22. Sultan I., Casanova M., Ferrari A., Rihani R., Rodriguez-Galindo C. Differential features of nasopharyngeal carcinoma in children and adults: a SEER study. Pediatr Blood Cancer. 2010;55(2):279–84. doi: 10.1002/pbc.22521.

23. Ma J., Wen Z.S., Lin P., Wang X., Xie F.Y. The results and prognosis of different treatment modalities for solitary metastatic lung tumor from nasopharyngeal carcinoma: a retrospective study of 105 cases. Chin J Cancer. 2010;29(9):787–95. doi: 10.5732/cjc.010.10098.

24. Gravara L.D., Battiloro C., Cantile R., Letizia A., Vitiello F., Montesarchio V. Chemotherapy and/or immune checkpoint inhibitors in NSCLC first-line setting: what is the best approach? Lung Cancer Manag. 2020;9(1):LMT22. doi: 10.2217/lmt-2019-0018.

25. Fang W., Yang Y., Ma Y., Hong S., Lin L., He X. Camrelizumab (SHR-1210) alone or in combination with gemcitabine plus cisplatin for nasopharyngeal carcinoma: results from two single-arm, phase 1 trials. Lancet Oncol. 2018;19(10):1338–50. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30495-9.

26. Yang Y., Qu S., Li J., Hu C., Xu M., Li W. Camrelizumab versus placebo in combination with gemcitabine and cisplatin as first-line treatment for recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma (CAPTAIN-1st): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(8):1162–74. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00302-8.

27. Критерии общей терминологии для нежелательных явлений (CTCAE). Версия 5.0, 2017. [Электронный ресурс]: https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctcae_v5_quick_reference_5x7.pdf.

28. Padhani A.R., Ollivier L. The RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) criteria: implications for diagnostic radiologists. Br J Radiol. 2001;74(887):983–6. doi: 10.1259/bjr.74.887.740983.

29. Casanova M., Özyar E., Patte C., Orbach D., Ferrari A., Veyrat-Follet C. International randomized phase 2 study on the addition of docetaxel to the combination of cisplatin and 5-fluorouracil in the induction treatment for nasopharyngeal carcinoma in children and adolescents. Cancer Chemother Pharmacol. 2016;77(2):289–98. doi: 10.1007/s00280-015-2933-2.

30. Jun M., Pinto H., Le Q.T., Quon A., Hara W., Coty J. In search for optimal induction chemotherapy for advanced nasopharyngeal cancer: Standard dosing of Docetaxel, Platinum, and 5-Fluorouracil (TPF) followed by chemoradiation. PLoS One. 2023;18(2):e0276651. doi: 10.1371/journal.pone.0276651.