Результаты лечения пациентов с гепатобластомой группы высокого и очень высокого риска

Введение. Гепатобластома (ГБ) является самой частой злокачественной опухолью печени у детей в возрасте 0–14 лет. Внедрение интенсивной терапии на основе альтернирующих курсов цисплатина и карбоплатина/доксорубицина, а также дозо-компрессионных режимов введения цисплатина позволило значительно улучшить прогноз заболевания у пациентов группы высокого риска.

Цель исследования – изучить эффективность терапии ГБ у пациентов групп высокого риска (ВР) и очень высокого риска (ОВР), получавших лечение по протоколам Международной группы по оптимизации терапии опухолей печени у детей (SIOPEL) на базе 2 крупных медицинских центров в Российской Федерации.

Материалы и методы. В исследование включены пациенты с верифицированным диагнозом ГБ групп ВР и ОВР, получавшие терапию в НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева и РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского за период с 02.2012 по 07.2022 (125 мес). Для стратификации на группы риска использовались критерии группы SIOPEL. До 2017 г. все пациенты стратифицировались в группу ВР и получали лечение по протоколу SIOPEL-4, с 2017 г. проводилась дифференцированная терапия для пациентов группы ВР (протокол SIOPEL-3 HR) и ОВР (протокол SIOPEL-4). С 2017 г. в группу ОВР стратифицировались пациенты в возрасте старше 8 лет. Выживаемость оценивалась по методу Каплана–Майера. В нашем исследовании оценивались общая выживаемость (ОВ), бессобытийная выживаемость (БСВ) и кумулятивная вероятность смерти. Анализ выживаемости проведен по состоянию на 01.08.2023.

Результаты. За период с 02.2012 по 07.2022 (125 мес) зарегистрированы 49 пациентов с ГБ групп ВР и ОВР в возрасте от 0 до 13 лет. В анализ включены 47/49 (95,9 %) детей, получавших терапию по протоколам группы SIOPEL. Медиана возраста на момент постановки диагноза ГБ составила 24,9 мес (диапазон – 4,7–154,9 мес). Соотношение мальчики:девочки – 1,47:1. Распределение по стадиям PRETEXT: PRETEXT II – 13 (27,6 %) пациентов, PRETEXT III – 18 (38,3 %), PRETEXT IV – 16 (34,1 %) больных. Медиана показателя альфа-фетопротеина у пациентов с известными точными значениями (n = 45) на момент постановки диагноза составила 182 431 (0,85–1 998 000) нг/мл. Инициальное метастатическое поражение легких имели 24/47 (51 %) пациента. Объем отсроченной операции: резекция – 32 (68,1 %) пациента, трансплантация – 12 (25,5 %), отсроченная операция не проводилась у 3 (6,4 %) больных. Радикальность отсроченной операции: R0 – у 41/47 (87,2 %) пациента, R1 – у 3/47 (6,4 %), 3/47 (6,4 %) больным хирургическое вмешательство не проводилось. Медиана наблюдения была равна 39,2 (2,5–129,2) мес. Из 47 пациентов, включенных в исследование, 37 (78,7 %) живы, 10 (21,3 %) погибли (2/10 – хирургические осложнения, 1/10 – инфекционные осложнения, 7/10 – прогрессия ГБ). Рецидивы/прогрессии отмечены у 14/47 (29,8 %) больных, 7 (50 %) из которых погибли от прогрессии ГБ. При анализе всей группы пациентов (n = 47) 3-летняя ОВ и БСВ составили 80,1 ± 6,0 % и 64,9 ± 7,1 % соответственно. В группе после трансплантации печени (n = 12) 3-летняя ОВ и БСВ были равны – 73,3 ± 13,2 % и 64,2 ± 14,4 % соответственно; 3-летняя кумулятивная вероятность смерти от опухоли составила 16,7 ± 5,8 %; от других причин – 7,2 ± 4,0 %; 3-летняя ОВ и БСВ в группе пациентов с отдаленными метастазами – 76,5 ± 9,4 % и 57,1 ± 10,3 % соответственно, в группе пациентов без метастазов – 77,6 ± 8,8 % и 73,0 ± 9,4 % соответственно (p = 0,919 для ОВ; р = 0,440 для БСВ).

Выводы. Полученные в исследовании данные согласуются с оригинальными исследованиями группы SIOPEL. Подтверждены выполнимость и эффективность инкорпорирования трансплантации печени в лечение пациентов с ГБ групп ВР и ОВР.

1. Aronson D.C., Czauderna P., Maibach R., Perilongo G., Morland B. The treatment of hepatoblastoma: Its evolution and the current status as per the SIOPEL trials. J Indian Assoc Pediatr Surg. 2014;19(4):201–7. doi: 10.4103/0971-9261.142001.

2. Czauderna P., Lopez-Terrada D., Hiyama E., Häberle B., Malogolowkin M.H., Meyers R.L. Hepatoblastoma state of the art: pathology, genetics, risk stratification, and chemotherapy. Curr Opin Pediatr. 2014;26(1):19–28. doi: 10.1097/MOP.0000000000000046.

3. Brown J., Perilongo G., Shafford E., Keeling J., Pritchard J., Brock P., Dicks-Mireaux C., Phillips A., Vos A., Plaschkes J. Pretreatment prognostic factors for children with hepatoblastoma -results from the International Society of Paediatric Oncology (SIOP) study SIOPEL 1. Eur J Cancer. 2000;36(11):1418–25. doi: 10.1016/s0959-8049(00)00074-5.

4. De Ioris M., Brugieres L., Zimmermann A., Keeling J., Brock P., Maibach R., Pritchard J., Shafford L., Zsiros J., Czaudzerna P., Perilongo G. Hepatoblastoma with a low serum alpha-fetoprotein level at diagnosis: the SIOPEL group experience. Eur J Cancer. 2008;44(4):545–50. doi: 10.1016/j.ejca.2007.11.022.

5. Roebuck D.J., Aronson D., Clapuyt P., Czauderna P., de Ville de Goyet J., Gauthier F., Mackinlay G., Maibach R., McHugh K., Olsen O.E., Otte J.B., Pariente D., Plaschkes J., Childs M., Perilongo G.; International Childrhood Liver Tumor Strategy Group. 2005 PRETEXT: a revised staging system for primary malignant liver tumours of childhood developed by the SIOPEL group. Pediatr Radiol. 2007;37(2):123–32; quiz 249–50. doi: 10.1007/s00247-006-0361-5. doi: 10.1016/j.ejca.2003.06.003.

6. Perilongo G., Shafford E., Maibach R., Aronson D., Brugières L., Brock P., Childs M., Czauderna P., MacKinlay G., Otte J.B., Pritchard J., Rondelli R., Scopinaro M., Staalman C., Plaschkes J.; International Society of Paediatric Oncology-SIOPEL 2. Risk-adapted treatment for childhood hepatoblastoma. final report of the second study of the International Society of Paediatric Oncology--SIOPEL 2. Eur J Cancer. 2004;40(3):411–21. doi: 10.1016/j.ejca.2003.06.003.

7. Zsíros J., Maibach R., Shafford E., Brugieres L., Brock P., Czauderna P., Roebuck D., Childs M., Zimmermann A., Laithier V., Otte J.B., de Camargo B., MacKinlay G., Scopinaro M., Aronson D., Plaschkes J., Perilongo G. Successful treatment of childhood high-risk hepatoblastoma with dose-intensive multiagent chemotherapy and surgery: final results of the SIOPEL-3 HR study. J Clin Oncol. 2010;28(15):2584–90. doi: 10.1200/JCO.2009.22.4857.

8. Zsiros J., Brugieres L., Brock P., Roebuck D., Maibach R., Zimmermann A., Childs M., Pariente D., Laithier V., Otte J.B., Branchereau S., Aronson D., Rangaswami A., Ronghe M., Casanova M., Sullivan M., Morland B., Czauderna P., Perilongo G.; International Childhood Liver Tumours Strategy Group (SIOPEL). Dose-dense cisplatin-based chemotherapy and surgery for children with high-risk hepatoblastoma (SIOPEL-4): a prospective, single-arm, feasibility study. Lancet Oncol. 2013;14(9):834–42. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70272-9.

9. Моисеенко Р.А., Ахаладзе Д.Г., Филин А.В., Ким Э.Ф., Рабаев Г.С., Феоктистова Е.В., Меркулов Н.Н., Метелин А.В., Терещенко Г.В., Щукин В.В., Шаманская Т.В., Варфоломеева С.Р., Качанов Д.Ю. Эффективность монотерапии цисплатином у пациентов с гепатобластомой группы стандартного риска. Вопросы гематологии/ онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2022;21(4):31–44. doi: 10.24287/1726-1708-2022-21-4-31-44.

10. Vokuhl C., Oyen F., Häberle B., von Schweinitz D., Schneppenheim R., Leuschner I. Small cell undifferentiated (SCUD) hepatoblastomas: All malignant rhabdoid tumors? Genes Chromosomes Cancer. 2016;55(12):925–31. doi: 10.1002/gcc.22390.

11. Towbin A.J., Meyers R.L., Woodley H., Miyazaki O., Weldon C.B., Morland B. 2017 PRETEXT: radiologic staging system for primary hepatic malignancies of childhood revised for the Paediatric Hepatic International Tumour Trial (PHITT). Pediatr Radiol. 2018;48(4):536–54. doi: 10.1007/s00247-018-4078-z.

12. Meyers R.L., Maibach R., Hiyama E., Häberle B., Krailo M., Rangaswami A., Aronson D.C., Malogolowkin M.H., Perilongo G., von Schweinitz D., Ansari M., Lopez-Terrada D., Tanaka Y., Alaggio R., Leuschner I., Hishiki T., Schmid I., Watanabe K., Yoshimura K., Feng Y., Rinaldi E., Saraceno D., Derosa M., Czauderna P. Riskstratified staging in paediatric hepatoblastoma: a unified analysis from the Childrenʼs Hepatic tumors International Collaboration. Lancet Oncol. 2017;18(1):122–31. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30598-8.

13. Национальные клинические рекомендации. Гепатобластома. Версия 2024 г. [Электронный ресурс]: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/68_2.

14. Качанов Д.Ю., Шаманская Т.В., Филин А.В., Моисеенко Р.А., Терещенко Г.В., Феоктистова Е.В., Новичкова Г.А., Варфоломеева С.Р. Диспансерное наблюдение пациентов c гепатобластомой. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2014;(4):78–89. doi: 10.17650/2311-1267-2014-0-4-78-89.

15. Katzenstein H.M., Furman W.L., Malogolowkin M.H., Krailo M.D., McCarville M.B., Towbin A.J., Tiao G.M., Finegold M.J., Ranganathan S., Dunn S.P., Langham M.R., McGahren E.D., Rodriguez-Galindo C., Meyers R.L. Upfront window vincristine/ irinotecan treatment of high-risk hepatoblastoma: A report from the Childrenʼs Oncology Group AHEP0731 study committee. Cancer. 2017;123(12):2360–7. doi: 10.1002/cncr.30591.

16. Perilongo G., Maibach R., Shafford E., Brugieres L., Brock P., Morland B., de Camargo B., Zsiros J., Roebuck D., Zimmermann A., Aronson D., Childs M., Widing E., Laithier V., Plaschkes J., Pritchard J., Scopinaro M., MacKinlay G., Czauderna P. Cisplatin versus cisplatin plus doxorubicin for standard-risk hepatoblastoma. N Engl J Med. 2009;361(17):1662–70. doi: 10.1056/NEJMoa0810613.

17. Riehle K.J., Vasudevan S.A., Bondoc A., Cuenca A.G., Garnier H., Kastenberg Z., Roach J., Weldon C.B., Karpelowsky J., Hishiki T., Tiao G. Surgical management of liver tumors. Pediatr Blood Cancer. 2024:e31155. doi: 10.1002/pbc.31155.

18. Watanabe K., Mori M., Hishiki T., Yokoi A., Ida K., Yano M., Fujimura J., Nogami Y., Iehara T., Hoshino K., Inoue T., Tanaka Y., Miyazaki O., Takimoto T., Yoshimura K., Hiyama E. Feasibility of dose-dense cisplatin-based chemotherapy in Japanese children with high-risk hepatoblastoma: Analysis of the JPLT3-H pilot study. Pediatr Blood Cancer. 2022;69(2):e29389. doi: 10.1002/pbc.29389.

19. Trobaugh-Lotrario A.D., OʼNeill A.F., Belmonte K.A., Malogolowkin M.H., Tiao G.M., Geller J.I. Characteristics of patients with liver tumors deemed ineligible for enrollment on Childrenʼs Oncology Group trial AHEP1531: An opportunity to expand inclusion criteria and improve outcome. Pediatr Blood Cancer. 2025;72(1):e31389. doi: 10.1002/pbc.31389.

20. Srinivasan S., Prasad M., Parambil B.C., Shrimal A., Gollamudi V.R.M., Subramani V., Ramadwar M., Khanna N., Baheti A.D., Gala K., Patil V., Laskar S., Qureshi S., Chinnaswamy G. Treatment outcomes and prognostic factors in children with hepatoblastoma using a risk-stratified approach. Pediatr Blood Cancer. 2023;70(7):e30302. doi: 10.1002/pbc.30302.

21. Fuchs J., Cavdar S., Blumenstock G., Ebinger M., Schäfer J.F., Sipos B., Warmann S.W. POST-TEXT III and IV Hepatoblastoma: Extended Hepatic Resection Avoids Liver Transplantation in Selected Cases. Ann Surg. 2017;266(2):318–23. doi: 10.1097/SLA.0000000000001936.

22. Fuchs J., Rabaux-Eygasier L., Ruping F., Kessler M., Günther P., Hoffmann K., Czigany Z., Michalski C., Hery G., Mehrabi A., Branchereau S. Reappraisal of liver resection as an alternative to transplantation in locally advanced hepatoblastoma: A systematic review and analysis of pooled individual patient data. Pediatr Blood Cancer. 2024;71(12):e31339. doi: 10.1002/pbc.31339.

23. Hishiki T., Watanabe K., Ida K., Hoshino K., Iehara T., Aoki Y., Kazama T., Kihira K., Takama Y., Taguchi T., Fujimura J., Honda S., Matsumoto K., Mori M., Yano M., Yokoi A., Tanaka Y., Fuji H., Miyazaki O., Yoshimura K., Takimoto T., Hiyama E. The role of pulmonary metastasectomy for hepatoblastoma in children with metastasis at diagnosis: Results from the JPLT-2 study. J Pediatr Surg. 2017;52(12):2051–5. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2017.08.031.

24. Abramson Z., Mansfield S.A., Abdelhafeez H., Davidoff A.M., Gosain A., Gartrell J.A., Furman W.L., Langham M.R. Jr. Aggressive Pursuit of No Evidence of Disease Status in Hepatoblastoma Improves Survival: An Observational Study. J Pediatr Surg. 2023;58(6):1081–7. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2023.02.022.

25. Cacciavillano W.D., Brugières L., Childs M., Shafford E., Brock P., Pritchard J., Mailbach R., Scopinaro M., Perilongo G. Phase II study of high-dose cyclophosphamide in relapsing and/or resistant hepatoblastoma in children: a study from the SIOPEL group. Eur J Cancer. 2004;40(15):2274–9. doi: 10.1016/j.ejca.2004.01.042.

26. Karski E.E., Dvorak C.C., Leung W., Miller W., Shaw P.J., Qayed M., Katsanis E., Feusner J.H. Treatment of hepatoblastoma with high-dose chemotherapy and stem cell rescue: the pediatric blood and marrow transplant consortium experience and review of the literature. J Pediatr Hematol Oncol. 2014;36(5):362–8. doi: 10.1097/MPH.0000000000000130.

27. Häberle B., Maxwell R., Schweinitz D.V., Schmid I. High Dose Chemotherapy with Autologous Stem Cell Transplantation in Hepatoblastoma does not Improve Outcome. Results of the GPOH Study HB99. Klin Padiatr. 2019;231(6):283–90. doi: 10.1055/a-1014-3250.

28. Thompson P.A., Malogolowkin M.H., Furman W.L., Piao J., Krailo M.D., Chung N., Brock L., Towbin A.J., McCarville E.B., Finegold M.J., Ranganathan S., Dunn S.P., Langham M.R., McGahren E.D., Tiao G.M., Weldon C.B., OʼNeill A.F., RodriguezGalindo C., Meyers R.L., Katzenstein H.M.Vincristine/irinotecan/ temsirolimus upfront window treatment of high-risk hepatoblastoma: A report from the Childrenʼs Oncology Group AHEP0731 Study Committee. Pediatr Blood Cancer. 2023;70(7):e30365. doi: 10.1002/pbc.30365.

29. OʼNeill A.F., Meyers R.L., Katzenstein H.M., Geller J.I., Tiao G.M., López-Terrada D., Malogolowkin M.; Liver Tumor Committee. Childrenʼs Oncology Groupʼs 2023 blueprint for research: Liver tumors. Pediatr Blood Cancer. 2023;70 Suppl 6(Suppl 6):e30576. doi: 10.1002/pbc.30576.

30. Paediatric Hepatic International Tumour Trial (PHITT). ClinicalTrials. gov ID: NCT03017326.

31. Trobaugh-Lotrario A.D., Maibach R., Aronson D.C., Rangaswami A., Häberle B., OʼNeill A.F., Schmid I., Ansari M., Hishiki T., Ranganathan S., Alaggio R., de Krijger R.R., Tanaka Y., Cho S.J., Vokuhl C., Maxwell R., Krailo M., Hiyama E., Czauderna P., Finegold M., Feusner J.H., Malogolowkin M.H., Meyers R.L., LopezTerrada D. Outcomes of Patients Treated for Hepatoblastoma with Low Alpha-Fetoprotein and/or Small Cell Undifferentiated Histology: A Report from the Children's Hepatic Tumors International Collaboration (CHIC). Cancers (Basel). 2023;15(2):467. doi: 10.3390/cancers15020467.

32. Trobaugh-Lotrario A., Katzenstein H.M., Ranganathan S., LopezTerrada D., Krailo M.D., Piao J., Chung N., Randazzo J., Malogolowkin M.H., Furman W.L., McCarville E.B., Towbin A.J., Tiao G.M., Dunn S.P., Langham M.R., McGahren E.D., Feusner J., Rodriguez-Galindo C., Meyers R.L., OʼNeill A.F., Finegold M.J. Small Cell Undifferentiated Histology Does Not Adversely Affect Outcome in Hepatoblastoma: A Report From the Childrenʼs Oncology Group (COG) AHEP0731 Study Committee. J Clin Oncol. 2022;40(5):459–67. doi: 10.1200/JCO.21.00803.