CAR-T- и CAR-NK-терапия в педиатрической онкологии: возможности и вызовы

Злокачественные заболевания у детей остаются одной из наиболее сложных областей современной онкологии, где даже существенный прогресс в диагностике и стандартных методах лечения не всегда позволяет добиться стойкого контроля над болезнью. За последнее десятилетие особое внимание привлекли клеточные иммунные технологии – прежде всего методы терапии CAR-T- и CAR-NK-клетками, которые открыли возможности точечного воздействия на опухоль и продемонстрировали беспрецедентную эффективность при рецидивирующих В-клеточных лейкозах. CAR-T-клетки позволили изменить прогноз для пациентов, утративших чувствительность к традиционным схемам терапии, а CAR-NK-клетки представили перспективу более безопасной, потенциально универсальной платформы. Однако успешные результаты применения этих технологий при гематологических заболеваниях резко контрастируют с трудностями их использования при солидных опухолях и редких детских онкопатологиях. Гетерогенность антигенов, особенности опухолевой микросреды, низкая инфильтрация и недостаточная персистенция клеток остаются основными барьерами, ограничивающими расширение показаний. Дополнительные вызовы создают иммунотоксичность, вариабельность клинических исходов и сложности производства клеточных продуктов, особенно в педиатрии. В обзоре рассматриваются ключевые механизмы действия методов CAR-терапии, особенности их эффективности и безопасности у детей, а также современные стратегии повышения результативности – от мультиантигенных и тандемных конструкций до комбинированных подходов и методов персонализированного мониторинга. Особое внимание уделяется направлениям будущих исследований, включая биомаркеры ответа, мониторинг минимальной остаточной болезни и интеграцию клеточных технологий с другими видами терапии.

1. Шпакова Д.В. Преодоление рецидивов и токсичности: анализ клинического опыта применения CAR-T-терапии у детей с ОЛЛ. Вестник науки. 2025;5-1(6(87)):945–55.

2. Грибкова И.В., Завьялов А.А. Фармакоэкономический анализ терапии CAR-T-клетками при диффузной В-крупноклеточной лимфоме и В-линейных острых лимфобластных лейкозах. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2022;15(2):205–12. doi: 10.21320/2500-2139-2022-15-2-205-212.

3. Ершов А.В., Демьянов Г.В., Насруллаева Д.А., Радкевич Е.Р., Долгих В.Т., Сидорова Н.В., Валиев Т.Т., Ефимова М.М., Мачнева Е.Б., Киргизов К.И., Киселевский М.В., Манасова З.Ш. Новейшие тенденции в совершенствовании CAR-T-клеточной терапии: от лейкозов к солидным злокачественным новообразованиям. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2021;8(2):84–95. doi: 10.21682/2311-1267-2021-8-2-84-95.

4. Киселева Я.Ю., Шишкин А.М., Иванов А.В., Кулинич Т.М., Боженко В.К. CAR-терапия солидных опухолей: перспективные подходы к модулированию противоопухолевой активности CAR-T-лимфоцитов. Вестник Российского государственного медицинского университета. 2019;(5):5–13. doi: 10.24075/vrgmu.2019.066.

5. Mednet. Available at: https://mednet.ru/ (accessed 01.12.2025).

6. World Health Organization. Children: cancer (Fact sheet). Available at: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/children-cancer (accessed 01.12.2025).

7. Wang T., He T., Ma L., Yang Y., Feng R., Ding Y., Shan Y., Bu B., Qi F., Wu F., Lu X-A., Liu H. Clinical outcomes of BCMA CAR-T cells in a multiple myeloma patient with central nervous system invasion. Front Oncol. 2022;12:854448. doi: 10.3389/fonc.2022.854448.

8. Jetani H., Navarro-Bailón A., Maucher M., Frenz S., Verbruggen C., Yeguas A., Vidriales M.B., González M., Rial Saborido J., Kraus S., Mestermann K., Thomas S., Bonig H., Luu M., Monjezi R., Mougiakakos D., Sauer M., Einsele H., Hudecek M. Siglec-6 is a novel target for CAR T-cell therapy in acute myeloid leukemia. Blood. 2021;138(19):1830–42. doi: 10.1182/blood.2020009192.

9. Pérez-Amill L., Armand-Ugón M., Peña S., Casals M., Santos C., Frigola G., Minguela Puras A., Bataller A., Casanovas B., Álamo J., Uribe M., Sanchez D., Tirado N., Bueno C., Romecín P., Menendez P., Martínez A., Rovira M., Esteve J., Klein-González N. CD84: a novel target for CAR T-cell therapy for acute myeloid leukemia. Blood. 2022;140(Suppl):7379–81. doi:10.1182/blood-2022-165339.

10. Zhao X., Lv M., Wang Y., Ding Y-Y., Zhou Z., Wang J., Zheng H.L., Zhao X., Lin X., Huang X.J. LILRB4 synthetic T-cell receptor and antigen receptor-T (STAR-T) for refractory/relapsed acute myeloid leukemia: first-in-human phase I clinical trial. Blood. 2024;144(Suppl 1):4831. doi: 10.1182/blood-2024-207297.

11. Li Z., Deng M., Huang F., Jin C., Sun S., Chen H., Liu X., He L., Sadek A.H., Zhang C.C. LILRB4 ITIMs mediate the T cell suppression and infiltration of acute myeloid leukemia cells. Cell Mol Immunol. 2020;17(3):272–82. doi: 10.1038/s41423-019-0321-2.

12. Wang J.-Y., Wang L. CAR T cell therapy: where are we now, and where are we heading? Blood Sci. 2023;5:237–48.

13. Zhu I., Liu R., Garcia J.M., Hyrenius-Wittsten A., Piraner D.I., Alavi J., Israni D.V., Liu B., Khalil A.S., Roybal K.T. Modular design of synthetic receptors for programmed gene regulation in cell therapies. Cell. 2022;185(8):1431–43.e16. doi: 10.1016/j.cell.2022.03.023.

14. Tousley A.M., Rotiroti M.C., Labanieh L., Rysavy L.W., Kim W.J., Lareau C., Sotillo E., Weber E.W., Rietberg S.P., Dalton G.N., Yin Y., Klysz D., Xu P., de la Serna E.L., Dunn A.R., Satpathy A.T., Mackall C.L., Majzner R.G. Co-opting signalling molecules enables logic-gated control of CAR T cells. Nature. 2023;615(7952):507–16. doi: 10.1038/s41586-023-05778-2.

15. Cui Y., Yuan T., Wang Y., Zheng D., Qin L., Li S., Jiang Z., Lin S., Guo W., Wang Z., Liang Z., Li Y., Yao Y., Liu X., Tang Q., Tu H.Y., Zhang X.C., Tang Z., Wong N., Zhang Z., Qin D., Thiery J.P., Xu K., Li P. T lymphocytes expressing the switchable chimeric Fc receptor CD64 exhibit augmented persistence and antitumor activity. Cell Rep. 2023;42(7):112797. doi: 10.1016/j.celrep.2023.112797.

16. Cho J.H., Okuma A., Sofjan K., Lee S., Collins J.J., Wong W.W. Engineering advanced logic and distributed computing in human CAR immune cells. Nat Commun. 2021;12(1):792. doi: 10.1038/s41467-021-21078-7.

17. Huang D., Li Y., Rui W., Sun K., Zhou Z., Lv X., Yu L., Chen J., Zhou J., Liu V., Wang J., Lan X., Fu Y.X., Zhao X., Lin X. TCRmimicking STAR conveys superior sensitivity over CAR in targeting tumors with low-density neoantigens. Cell Rep. 2024;43(11):114949. doi: 10.1016/j.celrep.2024.114949.

18. Mansilla-Soto J., Eyquem J., Haubner S., Hamieh M., Feucht J., Paillon N., Zucchetti A.E., Li Z., Sjöstrand M., Lindenbergh P.L., Saetersmoen M., Dobrin A., Maurin M., Iyer A., Garcia Angus A., Miele M.M., Zhao Z., Giavridis T., van der Stegen S.J.C., Tamzalit F., Rivière I., Huse M., Hendrickson R.C., Hivroz C., Sadelain M. HLAindependent T cell receptors for targeting tumors with low antigen density. Nat Med. 2022;28(2):345–52. doi: 10.1038/s41591-021-01621-1.

19. Abedin S., Murthy G.G.S., Szabo A., Hamadani M., Michaelis L., Carlson K.-S., Runaas L., Gauger K., Desai A., Chen M., Harrington A., Atallah E. Lintuzumab-Ac225 in combination with intensive chemotherapy yields high response rate and MRD negativity in relapsed/refractory AML with adverse features. Blood. 2022;140(Suppl):157–8. doi: 10.1182/blood-2022-157827.

20. Schiller G., Finn L., Roboz G., Orozco J., Lin T., Chen M., Hegazi M. Early clinical evaluation of potential synergy of targeted radiotherapy with lintuzumab-Ac225 and venetoclax in relapsed/refractory AML. Blood. 2021;138(Suppl):3412. doi: 10.1182/blood-2021-146018.

21. Montesinos P., Roboz G.J., Bulabois C.-E., Subklewe M., Platzbecker U., Ofran Y., Papayannidis C., Wierzbowska A., Shin H.J., Doronin V., Deneberg S., Yeh S.P., Ozcan M.A., Knapper S., Cortes J., Pollyea D.A., Ossenkoppele G., Giralt S., Döhner H., Heuser M., Xiu L., Singh I., Huang F., Larsen J.S., Wei A.H. Safety and efficacy of talacotuzumab plus decitabine or decitabine alone in patients with acute myeloid leukemia not eligible for chemotherapy: results from a multicenter, randomized, phase 2/3 study. Leukemia. 2021;35(1):62–74. doi: 10.1038/s41375-020-0773-5.

22. Gong Y., Klein Wolterink R.G.J., Wang J., Bos G.M.J., Germeraad W.T.V. Chimeric antigen receptor natural killer (CAR-NK) cell design and engineering for cancer therapy. J Hematol Oncol. 2021;14:73. doi: 10.1186/s13045-021-01083-5.

23. Bishop D.C., Clancy L.E., Simms R., Burgess J., Mathew G., Moezzi L., Street J.A., Sutrave G., Atkins E., McGuire H.M., Gloss B.S., Lee K., Jiang W., Maddock K., McCaughan G., Avdic S., Antonenas V., O’Brien T.A., Shaw P.J., Irving D.O., Gottlieb D.J., Blyth E., Micklethwaite K.P. Development of CAR T-cell lymphoma in 2 of 10 patients effectively treated with piggyBac-modified CD19 CAR T cells. Blood. 2021;138(16):1504–9. doi: 10.1182/blood.2021010813.

24. Silvestre R.N., Eitler J., de Azevedo J.T.C., Tirapelle M.C., Fantacini D.M.C., de Souza L.E.B., Swiech K., Covas D.T., Calado R.T., Montero P.O., Malmegrim K.C.R., Figueiredo M.L., Tonn T., Picanço-Castro V. Engineering NK-CAR.19 cells with the IL-15/IL-15Rα complex improved proliferation and anti-tumor effect in vivo. Front Immunol. 2023;14:1226518. doi: 10.3389/fimmu.2023.1226518.

25. Maalej K.M., Merhi M., Inchakalody V.P., Mestiri S., Alam M., Maccalli C., Cherif H., Uddin S., Steinhoff M., Marincola F.M., Dermime S. CAR-cell therapy in the era of solid tumor treatment: current challenges and emerging therapeutic advances. Mol Cancer. 2023;22(1):20. doi: 10.1186/s12943-023-01723-z.

26. Burger M.C., Forster M.T., Romanski A., Straßheimer F., Macas J., Zeiner P.S., Steidl E., Herkt S., Weber K.J., Schupp J., Lun J.H., Strecker M.I., Wlotzka K., Cakmak P., Opitz C., George R., Mildenberger I.C., Nowakowska P., Zhang C., Röder J., Müller E., Ihrig K., Langen K.J., Rieger M.A., Herrmann E., Bonig H., Harter P.N., Reiss Y., Hattingen E., Rödel F., Plate K.H., Tonn T., Senft C., Steinbach J.P., Wels W.S. Intracranial injection of natural killer cells engineered with a HER2-targeted chimeric antigen receptor in patients with recurrent glioblastoma. Neuro Oncol. 2023;25(11):2058–71. doi: 10.1093/neuonc/noad087.

27. Huang X., Qiu M., Wang T., Li B., Zhang S., Zhang T., Liu P., Wang Q., Qian Z.R., Zhu C., Wu M., Zhao J. Carrier-free multifunctional nanomedicine for intraperitoneal disseminated ovarian cancer therapy. J Nanobiotechnology. 2022;20(1):93. doi: 10.1186/s12951-022-01300-4.

28. Balkhi S., Zuccolotto G., Di Spirito A., Rosato A., Mortara L. CAR-NK cell therapy: promise and challenges in solid tumors. Front Immunol. 2025;16:1574742. doi: 10.3389/fimmu.2025.1574742.

29. Peng L., Sferruzza G., Yang L., Zhou L., Chen S. CAR-T and CAR-NK as cellular cancer immunotherapy for solid tumors. Cell Mol Immunol. 2024;21(10):1089–108. doi: 10.1038/s41423-024-01207-0.

30. Laskowski T.J., Biederstädt A., Rezvani K. Natural killer cells in antitumour adoptive cell immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2022;22:557–75.

31. Daher M., Basar R., Gokdemir E., Baran N., Uprety N., Nunez Cortes A.K., Mendt M., Kerbauy L.N., Banerjee P.P., Shanley M., Imahashi N., Li L., Lim F.L.W.I., Fathi M., Rezvan A., Mohanty V., Shen Y., Shaim H., Lu J., Ozcan G., Ensley E., Kaplan M., Nandivada V., Bdiwi M., Acharya S., Xi Y., Wan X., Mak D., Liu E., Jiang X.R., Ang S., Muniz-Feliciano L., Li Y., Wang J., Kordasti S., Petrov N., Varadarajan N., Marin D., Brunetti L., Skinner R.J., Lyu S., Silva L., Turk R., Schubert M.S., Rettig G.R., McNeill M.S., Kurgan G., Behlke M.A., Li H., Fowlkes N.W., Chen K., Konopleva M., Champlin R.E., Shpall E.J., Rezvani K. Targeting a cytokine checkpoint enhances the fitness of armored cord blood CAR-NK cells. Blood. 2021;137(5):624–36. doi: 10.1182/blood.2020007748.

32. Mansour A.G., Teng K.Y., Li Z., Zhu Z., Chen H., Tian L., Ali A., Zhang J., Lu T., Ma S., Lin C.M., Caligiuri M.A., Yu J. Off-the-shelf CAR-engineered natural killer cells targeting FLT3 enhance killing of acute myeloid leukemia. Blood Adv. 2023;7(20):6225–39. doi: 10.1182/bloodadvances.2022007405.

33. Teng K.Y., Mansour A.G., Zhu Z., Li Z., Tian L., Ma S., Xu B., Lu T., Chen H., Hou D., Zhang J., Priceman S.J., Caligiuri M.A., Yu J. Off-the-shelf prostate stem cell antigen-directed chimeric antigen receptor natural killer cell therapy to treat pancreatic cancer. Gastroenterology. 2022;162(4):1319–33. doi: 10.1053/j.gastro.2021.12.281.

34. Dong H., Ham J.D., Hu G., Xie G., Vergara J., Liang Y., Ali A., Tarannum M., Donner H., Baginska J., Abdulhamid Y., Dinh K., Soiffer R.J., Ritz J., Glimcher L.H., Chen J., Romee R. Memory-like NK cells armed with a neoepitope-specific CAR exhibit potent activity against NPM1-mutated acute myeloid leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022;119(25):e2122379119. doi: 10.1073/pnas.2122379119.

35. Zhu H., Blum R.H., Bjordahl R., Gaidarova S., Rogers P., Lee T.T., Abujarour R., Bonello G.B., Wu J., Tsai P.F., Miller J.S., Walcheck B., Valamehr B., Kaufman D.S. Pluripotent stem cell-derived NK cells with high-affinity noncleavable CD16a mediate improved antitumor activity. Blood. 2020;135(6):399–410. doi: 10.1182/blood.2019000621.

36. Myers J.A., Miller J.S. Exploring the NK cell platform for cancer immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18:85–100.

37. Zhu H., Blum R.H., Bernareggi D., Ask E.H., Wu Z., Hoel H.J., Meng Z., Wu C., Guan K.L., Malmberg K.J., Kaufman D.S. Metabolic reprograming via deletion of CISH in human iPSC-derived NK cells promotes in vivo persistence and enhances anti-tumor activity. Cell Stem Cell. 2020;27(2):224–37.e6. doi: 10.1016/j.stem.2020.05.008.

38. Sayitoglu E.C., Georgoudaki A.M., Chrobok M., Ozkazanc D., Josey B.J., Arif M., Kusser K., Hartman M., Chinn T.M., Potens R., Pamukcu C., Krueger R., Zhang C., Mardinoglu A., Alici E., Temple H.T., Sutlu T., Duru A.D. Boosting natural killer cell-mediated targeting of sarcoma through DNAM-1 and NKG2D. Front Immunol. 2020;11:40. doi: 10.3389/fimmu.2020.00040.

39. Yan T., Zhu L., Chen J. Current advances and challenges in CAR T-cell therapy for solid tumors: tumor-associated antigens and the tumor microenvironment. Exp Hematol Oncol. 2023;12:18. doi: 10.1186/s40164-023-00373-7.

40. Ong S.Y., Chen Y., Tan M.S.Y., Ho A.Y.L., Hwang W.Y.K., Lim F.L.W.I. Current perspectives on resistance to chimeric antigen receptor T-cell therapy and strategies to improve efficacy in B-cell lymphoma. Eur J Haematol. 2024;112:144–52. doi: 10.1111/ejh.13964.

41. Kang L., Zhang J., Li M., Xu N., Qi W., Tan J., Lou X., Yu Z., Sun J., Wang Z., Fu C., Tang X., Dai H., Chen J., Wu D., Yu L. Characterization of novel dual tandem CD19/BCMA chimeric antigen receptor T cells to potentially treat multiple myeloma. Biomark Res. 2020;8:14. doi: 10.1186/s40364-020-00192-6.

42. Li H., Song W., Wu J., Shi Z., Gao Y., Li J., Han L., Zhang J., Li Z., Li Y., Zhang M. CAR-T cells targeting CD38 and LMP1 exhibit robust antitumour activity against NK/T cell lymphoma. BMC Med. 2023;21(1):330. doi: 10.1186/s12916-023-03040-0.

43. Wang X.Y., Bian M.R., Lin G.Q., Yu L., Zhang Y.M., Wu D.P. Tandem bispecific CD123/CLL-1 CAR-T cells exhibit specific cytolytic effector functions against human acute myeloid leukaemia. Eur J Haematol. 2024;112:83–93. doi: 10.1111/ejh.14104.

44. Leung I., Templeton M.L., Lo Y., Rajan A., Stull S.M., Garrison S.M., Salter A.I., Smythe K.S., Correnti C.E., Srivastava S., Yeung C.C.S., Riddell S.R. Compromised antigen binding and signaling interfere with bispecific CD19 and CD79a chimeric antigen receptor function. Blood Adv. 2023;7(12):2718–30. doi: 10.1182/bloodadvances.2022008559.

45. Xu H., Li W., Lv H., Gu D., Wei X., Dai H. Tandem CAR-T cells targeting CLDN18.2 and NKG2DL for treatment of gastric cancer. J Clin Oncol. 2022;40(Suppl 16):4030. doi: 10.1200/JCO.2022.40.16_SUPPL.4030.

46. Hou A.J., Shih R.M., Uy B.R., Shafer A., Chang Z.L., Comin-Anduix B., Guemes M., Galic Z., Phyu S., Okada H., Grausam K.B., Breunig J.J., Brown C.E., Nathanson D.A., Prins R.M., Chen Y.Y. IL-13Rα2/TGF-β bispecific CAR-T cells counter TGF-βmediated immune suppression and potentiate anti-tumor responses in glioblastoma. Neuro Oncol. 2024;26(10):1850–66. doi: 10.1093/neuonc/noae126.

47. Li C., Xu J., Luo W., Liao D., Xie W., Wei Q., Zhang Y., Wang X., Wu Z., Kang Y., Zheng J., Xiong W., Deng J., Hu Y., Mei H. Bispecific CS1-BCMA CAR-T cells are clinically active in relapsed or refractory multiple myeloma. Leukemia. 2024;38(1):149–59. doi: 10.1038/s41375-023-02065-x.

48. Zurko J.C., Fenske T.S., Johnson B.D., Bucklan D., Szabo A., Xu H., Chaney K., Hamadani M., Hari P., Shah N.N. Long-term outcomes and predictors of early response, late relapse, and survival for patients treated with bispecific LV20.19 CAR T-cells. Am J Hematol. 2022;97(12):1580–8. doi: 10.1002/ajh.26718.

49. Shah N.N., Atallah E.L., Abedin S., Murthy G.G.S., Runaas L., Michaelis L.C., Longo W., Furqan F., Bucklan D., Szabo A., Kearl T., Schneider D., Palen K., Johnson B.D., Hematti P., Fenske T.S., Hamadani M. Phase I trial of LV20.19 CAR T-cells for relapsed/ refractory CLL and Richter’s transformation. Transplant Cell Ther. 2024;30(2 Suppl):S35–6. doi: 10.1016/j.jtct.2023.12.052.

50. Zhang Y., Wang Y., Liu Y., Tong C., Wang C., Guo Y., Ti D., Yang Q., Qiao S., Wu Z., Han W. Long-term activity of tandem CD19/CD20 CAR therapy in refractory/relapsed B-cell lymphoma: a single-arm, phase 1–2 trial. Leukemia. 2022;36(1):189–96. doi: 10.1038/s41375-021-01345-8.