Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с анемией Фанкони: опыт РДКБ и ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева

Введение. Анемия Фанкони (АФ) – редкий синдром, характеризующийся врожденными аномалиями, развитием аплазии кроветворения и повышенной частотой опухолей. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) является единственным методом коррекции гемопоэтической недостаточности, однако стандартные мегадозные режимы кондиционирования у пациентов с АФ крайне токсичны.

Пациенты и методы. За период с ноября 1994 по апрель 2014 г. трансплантации были выполнены 29 пациентам с АФ (18 девочек/11 мальчиков, медиана возраста – 9,5 года, разброс – 3,7–15,4 года). Показаниями для трансплантации были развитие трансфузионно-зависимой апластической анемии у 27 и трансформация в миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз у 2 пациентов. У 17 (58,6 %) больных были использованы HLA-совместимые семейные доноры, у 12 (41,4 %) – неродственные совместимые доноры. Источником трансплантата служил костный мозг (КМ) у 18, стволовые клетки периферической крови у 7, КМ + пуповинная кровь (ПК) у 3 и ПК у 1 пациента. Одна из родственных ТГСК была выполнена от донора, совместимого на 9/10, при неродственных трансплантациях совместимость 9/10 была у 2 доноров. Режим кондиционирования включал следующие препараты: бусульфан 4–8 мг/кг, циклофосфамид 20–40 мг/кг, флударабин 150 мг/м2 и антитимоцитарный глобулин. Профилактика реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ): циклоспорин А/такролимус, метотрексат 5 мг/м2 (дни +1, +3, +6, +11)/+/– микофенолата мофетил. У 3 реципиентов неродственных трансплантаций использовалась TCRα/β-деплеция трансплантата.

Результаты. У всех пациентов было зафиксировано приживление трансплантата. Вторичное отторжение наблюдалось у 4 (13,8 %) пациентов – через 1, 2, 6 и 12 мес от ТГСК, при этом всем больным была выполнена повторная ТГСК c кондиционированием алемтузумабом, торакоабдоминальным облучением и флударабином. После 2-й ТГСК умерли 2 пациента – от РТПХ и аденовирусной пневмонии. У 18 больных острой РТПХ не было, острая РТПХ I–II степени развилась у 7 (24,1 %), III–IV степени – у 4 (13,7 %) пациентов. Ограниченная хроническая РТПХ развилась у 4 больных, экстенсивная – у 2. Медиана наблюдения составила 31,9 (3,8–246) мес. Общая 5-летняя выживаемость составила 67,4 %. У 2 пациентов развился плоскоклеточный рак полости рта. Всего умерло 11 больных – 10 от РТПХ и инфекций и 1 от плоскоклеточного рака языка.

Выводы. ТГСК c аттенуированными высокоиммуносупрессивными режимами кондиционирования позволяет добиваться приживления трансплантата с минимальной висцеральной токсичностью у пациентов с АФ. Частота РТПХ и инфекционных осложнений остается высокой. Негемопоэтические опухоли являются причиной поздней смертности.

1. Wagner J., MacMillan M.L., Auerbach A.D. Hematopoietic cell transplantation for Fanconi’s anemia. In: Appelbaum F.R., Forman S.J., Negrin R.S., Blume K.G., editors. Thomas’ Hematopoietic Cell Transplantation, 4th ed. Oxford: Blackwell Publishing Ltd, 2008. Pp. 1178–1199.

2. D’Andrea A.D., Dahl N., Guinan E.C., Shimamura A. Marrow failure. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2002:58–72.

3. Butturini A., Gale R.P., Verlander P.C. et al. Hematologic abnormalities in Fanconi anemia: an International Fanconi Anemia Registry study. Blood 1994;84:1650–5.

4. Kutler D.I., Singh B., Satagopan J. et al. A 20-year perspective on the International Fanconi Anemia Registry (IFAR). Blood 2003;101:1249–56.

5. Mace G., Briot D., Guervilly J.H., Rosselli F. Fanconi anemia: cellular and molecular features. Pathol Biol (Paris) 2007;55:19–28.

6. Soulier J., Leblanc T., Larghero J. et al. Detection of somatic mosaicism and classification of Fanconi anemia patients by analysis of the FA/BRCA pathway. Blood 2005;105:1329–36.

7. van Zeeburg H.J., Snijders P.J., Pals G. et al. Generation and molecular characterization of head and neck squamous cell lines of Fanconi anemia patients. Cancer Res 2005;65:1271–6.

8. Thakar M.S., Kurre P., Storb R. et al. Treatment of Fanconi anemia patients using fludarabine and low-dose TBI, followed by unrelated donor hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2011;46:539–44.

9. Masserot C., Peffault de Latour R., Rocha V. et al. Head and neck squamous cell carcinoma in 13 patients with Fanconi anemia after hematopoietic stem cell transplantation. Cancer 2008;113:3315–22.

10. Motwani J., Lawson S.E., Darbyshire P.J. Successful HSCT using nonradiotherapybased conditioning regimens and alternative donors in patients with Fanconi anaemia – experience in a single UK centre. Bone Marrow Transplant 2005;36:405–10.

11. Kelly P.F., Radtke S., Kalle C. et al. Stem cell collection and gene transfer in Fanconi anemia. Mol Ther 2007;15:211–9.

12. Jacome A., Navarro S., Casado J.A. et al. A simplified approach to improve the efficiency and safety of ex vivo hematopoietic gene therapy in Fanconi anemia patients. Hum Gene Ther 2006;17:245–50.

13. Yamada K., Ramezani A., Hawley R.G. et al. Phenotype correction of Fanconi anemia group A hematopoietic stem cells using lentiviral vector. Mol Ther 2003;8:600–10.

14. Parinda A.M., Svahn J., Davies S.M. et al. Etanercept treatment in Fanconi anaemia; combined US and Italian experience. Br J Haematol 2012;158(6):809–8.

15. Alter B.P. Diagnosis, genetics, and management of inherited bone marrow failure syndromes. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2007;29–39.

16. Auerbach A.D., Wolman S.R. Carcinogen-induced chromosome breakage in Fanconi’s anaemia heterozygous cells. Nature 1978;271:69–71.

17. Macmillan M.L., Wagner J.E. Haematopoeitic cell transplantation for Fanconi anaemia – when and how? Br J Haematol 2010;149(1):14–21.

18. Gluckman E., Auerbach A.D., Horowitz M.M. et al. Bone marrow transplantation for Fanconi anemia. Blood 1995;86:2856–62.

19. Gluckman E., Wagner J.E. Hematopoietic stem cell transplantation in childhood inherited bone marrow failure syndrome. Bone Marrow Transplant 2008;41:127–32.

20. Wagner J.E., Eapen N., Mc Millan M.L. et al. Unrelated donor bone marrow transplantation for the treatment of Fanconi anemia. Blood 2007;109:2256–62.

21. Yabe H., Inoue H., Matsumoto M. et al. Allogeneic haematopoietic cell transplantation from alternative donors with a conditioning regimen of low-dose irradiation, fludarabine and cyclophosphamide in Fanconi anaemia. Br J Haematol 2006;134:208–12.

22. Zanis-Neto J., Flowers M.E., Medeiros C.R. et al. Low-dose cyclophosphamide conditioning for haematopoietic cell transplantation from HLA-matched related donors in patients with Fanconi anaemia. Br J Haematol 2005;130:99–106.

23. Farzin A., Davies S.M., Smith F.O. et al. Matched sibling donor haematopoietic stem cell transplantation in Fanconi anaemia: an update of the Cincinnati Children's experience. Br J Haematol 2007;136:633–40.

24. Dufour C., Rondelli R., Locatelli F. et al. Stem cell transplantation from HLA-matched related donor for Fanconi’s anaemia: a retrospective review of the multicentric Italian experience on behalf of AIEOPGITMO. Br J Haematol 2001;112:796–805.

25. Socie G., Devergie A., Girinski T. et al. Transplantation for Fanconi’s anaemia: longterm follow-up of fifty patients transplanted from a sibling donor after low-dose cyclophosphamide and thoraco-abdominal irradiation for conditioning. Br J Haematol 1998;103:249–55.

26. Rosenberg P.S., Socie G., Alter B.P., Gluckman E. Risk of head and neck squamous cell cancer and death in patients with Fanconi anemia who did and did not receive transplants. Blood 2005;105:67–73.

27. Tan P.L., Wagner J.E., Auerbach A.D. et al. Successful engraftment without radiation after fludarabine-based regimen in Fanconi anemia patients undergoing genotypically identical donor hematopoietic cell transplantation. Pediatr Blood Cancer 2006;46:630–6.

28. Gluckman E., Berger R., Dutreix J. Bone marrow transplantation for Fanconi anemia. Semin Hematol 1984;21:20–6.

29. Stepensky P., Shapira M.Y., Balashov D. et al. Bone marrow transplantation for Fanconi anemia using fludarabine-based conditioning. Biol Blood Marrow Transplant 2011;17:1282–8.

30. Berger R., Bernheim A., Gluckman E., Gisselbrecht C. In vitro effect of cyclophosphamide metabolites on chromosomes of Fanconi anaemia patients. Br J Haematol 1980;45:565–8.

31. Auerbach A.D., Adler B., O’Reilly R.J. et al. Effect of procarbazine and cyclophosphamide on chromosome breakage in Fanconi anemia cells: relevance to bone marrow transplantation. Cancer Genet Cytogenet 1983;9:25–36.

32. Gluckman E., Devergie A., Dutreix J. Radiosensitivity in Fanconi anaemia: application to the conditioning regimen for bone marrow transplantation. Br J Haematol 1983;54:431–40.

33. Socie G., Gluckman E., Raynal B. et al. Bone marrow transplantation for Fanconi anemia using low-dose cyclophosphamide/thoracoabdominal irradiation as conditioning regimen: chimerism study by the polymerase chain reaction. Blood 1993;82:2249–56.

34. Gluckman E., Devergie A., Schaison G. et al. Bone marrow transplantation in Fanconi anaemia. Br J Haematol 1980;45:557–64.

35. Guardiola P., Socie G., Li X. et al. Acute graft-versus-host disease in patients with Fanconi anemia or acquired aplastic anemia undergoing bone marrow transplantation from HLA-identical sibling donors: risk factors and influence on outcome. Blood 2004;103:73–7.

36. Deeg H.J., Socie G., Schoch G. et al. Malignancies after marrow transplantation for aplastic anemia and Fanconi anemia: a joint Seattle and Paris analysis of results in 700 patients. Blood 1996;87:386–92.