Ингибиторы гистондеацетилазы и ДНК-метилтрансферазы в лечении детей, больных острым миелоидным лейкозом, их эффективность и место в терапии

Результаты лечения детей, больных острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), до сих пор остаются неудовлетворительными.
Стандартная химиотерапия (ХТ) обеспечивает достижение полной ремиссии (ПР) у 91–96 % пациентов, но безрецидивная (БРВ) и бессобытийная (БСВ) выживаемость все еще недостаточно высоки. Есть основания надеяться, что применение эпигенетической терапии наряду с интенсивной ХТ позволит увеличить число ПР и выживаемость больных ОМЛ.
Основной целью нового протокола НИИ ДОГ ОМЛ 2012 было исследование эффективности лечения ОМЛ у детей при включении деметилирующего препарата (децитабин) в комплексную схему, в которой ХТ сочетается с ингибитором гистондеацетилазы (HDAC) – вальпроевой кислотой и полностью транс-ретиноевой кислотой (ATRA). С 01.2013 по 09.2016 в исследование были включены 26 пациентов в возрасте 6,5 ± 1,24 года (от 6 месяцев до 16 лет): 15 мальчиков и 11 девочек. Больных со стандартным риском было 2 (7,7 %), средним риском – 7 (26,9 %) и высоким риском – 17 (65,4 %). ХТ состояла из 5 курсов для пациентов, включенных в группы среднего и высокого рисков (AIE, HAM, AI, hAM, HAE), и 4 курсов для больных стандартного риска (AIE, AI, hAM, HAE). Эпигенетическая терапия состояла из вальпроевой кислоты (1–78 нед), ATRA (1–43-й дни и далее 1–14-й дни каждого последующего курса ХТ) и децитабина 20 мг/м2 в режиме «окна» (5 пациентов). Не было отмечено какой-либо токсичности у 5 детей, получивших децитабин в режиме «окна»: у 1 больного развился рецидив заболевания (13 мес), 1 пациент умер от тяжелой инфекции после индукции (17-й день), 3 – живы в полной ремиссии (35, 38 и 43 мес), причем 2 больных подверглись гаплоидентичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). В процессе исследования введение децитабина было сдвинуто на 16-й день. Такое лечение было проведено 21 больному. У всех была достигнута ПР, причем 2 пациента не ответили на терапию AIE, и ремиссия была получена только после децитабина. Трехлетние БРВ и БСВ у этой группы больных были одинаковыми: БРВ – 67,9 ± 12 %, средняя продолжительность наблюдения составила 28,1 ± 3,1 мес; ОВ – 81,6 ± 9,6 %, средняя продолжительность наблюдения – 31,6± 2,6 мес. Ни один больной не получил ТГСК.
Таким образом, включение децитабина в комплексную терапию ОМЛ у детей повышает число ПР, БРВ и ОВ. Деметилирующий препарат целесообразно вводить после индуктивного курса терапии в период аплазии.

1. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press; 2008.

2. Balgobind B.V., Hollink I.H., ArentsenPeters S.T. et al. Integrative analysis of type-I and type-II aberrations underscores the genetic heterogeneity of pediatric acute myeloid leukemia. Haematologica 2011;96(10):1478-87.

3. de Rooij J.D., Zwaan C.M., van den HeuvelEibrink M. Pediatric AML: From Biology to Clinical Management. J Clin Med 2015;4(1):127-49.

4. Valerio D.G., Katsman-Kuipers J.E., Jansen J.H. et al. Mapping epigenetic regulator gene mutations in cytogenetically normal pediatric acute myeloid leukemia. Haematologica 2014;99(8):e130-2.

5. Creutzig U., Zimmermann M., Bourquin J.P. et al. Randomized trial comparing liposomal daunorubicin with idarubicin as induction for pediatric acute myeloid leukemia: Results from Study AMLBFM 2004. Blood 2013;122(1):37-43.

6. Cooper T.M., Franklin J., Gerbing R.B. et al. AAML03P1, a pilot study of the safety of gemtuzumab ozogamicin in combination with chemotherapy for newly diagnosed childhood acute myeloid leukemia: A report from the Children’s Oncology Group. Cancer 2012;118(3):761-9.

7. Gibson B.E., Webb D.K., Howman A.J. et al.; United Kingdom Childhood Leukaemia Working Group; the Dutch Childhood Oncology Group. Results of a randomized trial in children with Acute Myeloid Leukaemia: Medical research council AML12 trial. Br J Haematol 2011;155(3):366-76.

8. Попа А.В., Горохова Е.В., Флейшман Е.В. и др. Эпигенетическая терапия - важная составляющая в лечении детей, больных острым миелоидным лейкозом. Клиническая онкогематология 2011;4(1):20-6. [Popa A.V., Gorohova E.V., Fleyshman E.V. et al. Epigenetic therapy is an important component in treating children with acute myeloid leukemia. Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical Oncohematology 2011;4(1):20-6. (In Russ.)].

9. Немировченко Н.В. Роль вальпроевой и полностью транс-ретиноевой кислот в лечении детей с острым миелоидным лейкозом. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2014. [Nemirovchenko N.V. The role of valproic acid and all-trans-retinoic acid in the treatment of children with acute myeloid leukemia. Dissert. PhD. M., 2014. (In Russ.)].

10. Moore A.S., Kearns P.R., Knapper S. et al. Novel therapies for children with acute myeloid leukaemia. Leukemia 2013;27(7):1451-60.

11. Meshinchi S., Alonzo T.A., Stirewalt D.L. et al. Clinical implications of FLT3 mutations in pediatric AML. Blood 2006;108(12):3654-61.

12. Sallmyr A., Fan J., Datta K. et al. Internal tandem duplication of FLT3 (FLT3/ITD) induces increased ROS production, DNA damage, and misrepair: implications for poor prognosis in AML. Blood 2008;111(6):3173-82.

13. Gu T.L., Nardone J., Wang Y. et al. Survey of activated FLT3 signaling in leukemia. PLoS One 2011;6(4):e19169.

14. Pollard J.A., Chang B.H., Cooper T.M. et al. Sorafenib treatment following hematopoietic stem cell transplant in pediatric FLT3/ITD+ AML. Blood 2013;122(21):3969.

15. Trus M.R., Yang L., Suarez Saiz F. et al. The histone deacetylase inhibitor valproic acid alters sensitivity towards all trans retinoic acid in acute myeloblastic leukemia cells. Leukemia 2005;19(7):1161-8.