Preview

Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО)

Расширенный поиск

Ингибиторы гистондеацетилазы и ДНК-метилтрансферазы в лечении детей, больных острым миелоидным лейкозом, их эффективность и место в терапии

https://doi.org/10.17650/2311-1267-2016-3-4-48-54

Полный текст:

Аннотация

Результаты лечения детей, больных острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), до сих пор остаются неудовлетворительными.
Стандартная химиотерапия (ХТ) обеспечивает достижение полной ремиссии (ПР) у 91–96 % пациентов, но безрецидивная (БРВ) и бессобытийная (БСВ) выживаемость все еще недостаточно высоки. Есть основания надеяться, что применение эпигенетической терапии наряду с интенсивной ХТ позволит увеличить число ПР и выживаемость больных ОМЛ.
Основной целью нового протокола НИИ ДОГ ОМЛ 2012 было исследование эффективности лечения ОМЛ у детей при включении деметилирующего препарата (децитабин) в комплексную схему, в которой ХТ сочетается с ингибитором гистондеацетилазы (HDAC) – вальпроевой кислотой и полностью транс-ретиноевой кислотой (ATRA). С 01.2013 по 09.2016 в исследование были включены 26 пациентов в возрасте 6,5 ± 1,24 года (от 6 месяцев до 16 лет): 15 мальчиков и 11 девочек. Больных со стандартным риском было 2 (7,7 %), средним риском – 7 (26,9 %) и высоким риском – 17 (65,4 %). ХТ состояла из 5 курсов для пациентов, включенных в группы среднего и высокого рисков (AIE, HAM, AI, hAM, HAE), и 4 курсов для больных стандартного риска (AIE, AI, hAM, HAE). Эпигенетическая терапия состояла из вальпроевой кислоты (1–78 нед), ATRA (1–43-й дни и далее 1–14-й дни каждого последующего курса ХТ) и децитабина 20 мг/м2 в режиме «окна» (5 пациентов). Не было отмечено какой-либо токсичности у 5 детей, получивших децитабин в режиме «окна»: у 1 больного развился рецидив заболевания (13 мес), 1 пациент умер от тяжелой инфекции после индукции (17-й день), 3 – живы в полной ремиссии (35, 38 и 43 мес), причем 2 больных подверглись гаплоидентичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). В процессе исследования введение децитабина было сдвинуто на 16-й день. Такое лечение было проведено 21 больному. У всех была достигнута ПР, причем 2 пациента не ответили на терапию AIE, и ремиссия была получена только после децитабина. Трехлетние БРВ и БСВ у этой группы больных были одинаковыми: БРВ – 67,9 ± 12 %, средняя продолжительность наблюдения составила 28,1 ± 3,1 мес; ОВ – 81,6 ± 9,6 %, средняя продолжительность наблюдения – 31,6± 2,6 мес. Ни один больной не получил ТГСК.
Таким образом, включение децитабина в комплексную терапию ОМЛ у детей повышает число ПР, БРВ и ОВ. Деметилирующий препарат целесообразно вводить после индуктивного курса терапии в период аплазии.

Об авторах

А. В. Попа
Научно-исследовательский институт детской онкологии и гематологии ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия
115478, Москва, Каширское шоссе, 23;


В. С. Немировченко
Научно-исследовательский институт детской онкологии и гематологии ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия
115478, Москва, Каширское шоссе, 23;


Е. В. Флейшман
Научно-исследовательский институт канцерогенеза ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия
115478, Москва, Каширское шоссе, 24


О. И. Сокова
Научно-исследовательский институт канцерогенеза ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия
115478, Москва, Каширское шоссе, 24


Н. Н. Субботина
Научно-исследовательский институт детской онкологии и гематологии ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия
115478, Москва, Каширское шоссе, 23;


И. Н. Серебрякова
Научно-исследовательский институт клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;
Россия
115478, Москва, Каширское шоссе, 23


Л. Ю. Гривцова
Научно-исследовательский институт клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;
Россия
115478, Москва, Каширское шоссе, 23


Г. Л. Менткевич
Научно-исследовательский институт детской онкологии и гематологии ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия
115478, Москва, Каширское шоссе, 23;


Список литературы

1. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press; 2008.

2. Balgobind B.V., Hollink I.H., ArentsenPeters S.T. et al. Integrative analysis of type-I and type-II aberrations underscores the genetic heterogeneity of pediatric acute myeloid leukemia. Haematologica 2011;96(10):1478–87.

3. de Rooij J.D., Zwaan C.M., van den HeuvelEibrink M. Pediatric AML: From Biology to Clinical Management. J Clin Med 2015;4(1):127–49.

4. Valerio D.G., Katsman-Kuipers J.E., Jansen J.H. et al. Mapping epigenetic regulator gene mutations in cytogenetically normal pediatric acute myeloid leukemia. Haematologica 2014;99(8):e130–2.

5. Creutzig U., Zimmermann M., Bourquin J.P. et al. Randomized trial comparing liposomal daunorubicin with idarubicin as induction for pediatric acute myeloid leukemia: Results from Study AMLBFM 2004. Blood 2013;122(1):37–43.

6. Cooper T.M., Franklin J., Gerbing R.B. et al. AAML03P1, a pilot study of the safety of gemtuzumab ozogamicin in combination with chemotherapy for newly diagnosed childhood acute myeloid leukemia: A report from the Children’s Oncology Group. Cancer 2012;118(3):761–9.

7. Gibson B.E., Webb D.K., Howman A.J. et al.; United Kingdom Childhood Leukaemia Working Group; the Dutch Childhood Oncology Group. Results of a randomized trial in children with Acute Myeloid Leukaemia: Medical research council AML12 trial. Br J Haematol 2011;155(3):366–76.

8. Попа А.В., Горохова Е.В., Флейшман Е.В. и др. Эпигенетическая терапия – важная составляющая в лечении детей, больных острым миелоидным лейкозом. Клиническая онкогематология 2011;4(1):20–6. [Popa A.V., Gorohova E.V., Fleyshman E.V. et al. Epigenetic therapy is an important component in treating children with acute myeloid leukemia. Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical Oncohematology 2011;4(1):20–6. (In Russ.)].

9. Немировченко Н.В. Роль вальпроевой и полностью транс-ретиноевой кислот в лечении детей с острым миелоидным лейкозом. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2014. [Nemirovchenko N.V. The role of valproic acid and all-trans-retinoic acid in the treatment of children with acute myeloid leukemia. Dissert. PhD. M., 2014. (In Russ.)].

10. Moore A.S., Kearns P.R., Knapper S. et al. Novel therapies for children with acute myeloid leukaemia. Leukemia 2013;27(7):1451–60.

11. Meshinchi S., Alonzo T.A., Stirewalt D.L. et al. Clinical implications of FLT3 mutations in pediatric AML. Blood 2006;108(12):3654–61.

12. Sallmyr A., Fan J., Datta K. et al. Internal tandem duplication of FLT3 (FLT3/ITD) induces increased ROS production, DNA damage, and misrepair: implications for poor prognosis in AML. Blood 2008;111(6):3173–82.

13. Gu T.L., Nardone J., Wang Y. et al. Survey of activated FLT3 signaling in leukemia. PLoS One 2011;6(4):e19169.

14. Pollard J.A., Chang B.H., Cooper T.M. et al. Sorafenib treatment following hematopoietic stem cell transplant in pediatric FLT3/ITD+ AML. Blood 2013;122(21):3969.

15. Trus M.R., Yang L., Suarez Saiz F. et al. The histone deacetylase inhibitor valproic acid alters sensitivity towards all trans retinoic acid in acute myeloblastic leukemia cells. Leukemia 2005;19(7):1161–8.


Для цитирования:


Попа А.В., Немировченко В.С., Флейшман Е.В., Сокова О.И., Субботина Н.Н., Серебрякова И.Н., Гривцова Л.Ю., Менткевич Г.Л. Ингибиторы гистондеацетилазы и ДНК-метилтрансферазы в лечении детей, больных острым миелоидным лейкозом, их эффективность и место в терапии. Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). 2016;3(4):48-54. https://doi.org/10.17650/2311-1267-2016-3-4-48-54

For citation:


Popa A.V., Nemirovchenko V.S., Fleyshman E.V., Sokova O.I., Subbotina N.N., Serebryakova I.N., Grivtsova L.J., Mentkevich G.L. Inhibitors of histon deacetylase (HDAC) and DNA methyltransferase in treatment children with acute myeloid leukemia, effectiveness and place. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology. 2016;3(4):48-54. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/2311-1267-2016-3-4-48-54

Просмотров: 215


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2311-1267 (Print)
ISSN 2413-5496 (Online)