Применение высоких доз метотрексата у детей с онкологическими заболеваниями: особенности сопроводительной терапии, оценка токсичности

Введение. Метотрексат (МТХ) является одним из самых широко используемых противоопухолевых препаратов, доказавших свою эффективность в отношении большого спектра онкологических заболеваний у детей. Применение высоких доз МТХ (> 1 г/м²) в монотерапии или в комбинации с другими химиопрепаратами на сегодняшний день является стандартом лечения таких нозологий, как остеосаркома, опухоли центральной нервной системы (ЦНС), лимфомы, острые лимфобластные лейкозы. Несмотря на разработанные рекомендации по инфузионной терапии, терапевтическому мониторингу, использованию лейковорина, позволяющих снизить ожидаемую токсичность, у ряда больных предотвратить развитие осложнений не всегда представляется возможным. Ретроспективная оценка различных режимов введения высокодозного МТХ необходима для разработки новых и максимально эффективных стратегий сопроводительного лечения с учетом индивидуальных особенностей пациентов.

Материалы и методы. За период с октября 2015 г. по февраль 2018 г. проведена оценка когорты пациентов (n = 26), получивших терапию высокодозным МТХ при следующих нозологиях: остеосаркома – 4, гемобластозы – 11, опухоли ЦНС –11. Средний возраст больных составил 7,3 года; соотношение мальчики:девочки – 2,25:1. Используемые дозы варьировали от 1 до 12 г/м², режимы введения – от 4 до 36 ч; общее количество курсов за период наблюдения – 94; среднее количество курсов на 1 пациента – 3. Во всех случаях проводился мониторинг уровня МТХ в сыворотке крови с коррекцией дозы лейковорина согласно международным рекомендациям. Оцениваемыми параметрами токсичности были следующие: аллергические реакции, поражение кожи и слизистых, неврологические нарушения, миелосупрессия, нарастание печеночных трансаминаз, креатинина.

Результаты. Транзиторная токсичность была отмечена у 100 % больных, из них клинически значимая в 62,7 % случаев. Развитие осложнений, которые потребовали использования антибактериальной и гемотрансфузионной терапии, имело место после 36 курсов терапии (38,2 %), из них в 24 случаях (66,6 %) MTX применяли в комбинации с другими противоопухолевыми агентами. Не было зарегистрировано ни одного случая острого повреждения почек, достоверной разницы в уровне креатинина до и после проведения курсов высокодозного МТХ не выявлено. Наибольшая частота эпизодов гепатотоксичности отмечена в группе пациентов с диагнозом «остеосаркома». После купирования эпизодов токсичности при применении высокодозного МТХ все больные продолжали программную химиотерапию.

Выводы. На фоне адекватной сопроводительной терапии (инфузионная терапия с алкализацией мочи, фармакодинамический мониторинг, коррекция дозы лейковорина) удается достичь удовлетворительной переносимости высоких доз МТХ. Сочетание высоких доз МТХ с другими противоопухолевыми препаратами приводит к значимому усилению токсичности. Несмотря на отмеченные осложнения терапии, продолжение лечения с использованием прежних доз МТХ (не требует редукции) возможно, а снижение темпа выведения МТХ не во всех случаях является предиктором эпизодов токсичности.

1. Howard S., McCormick J., Pui C. et al. Preventing and managing toxicities of highdose methotrexate. Oncologist 2016;21(12):1471-82. https://doi.org/10.1634/theoncologist.2015-0164.

2. Корман Д.Б. Основы противоопухолевой химиотерапии. М.: Практическая медицина, 2006. 512 с. [Korman D.B. Fundamentals of antitumor chemotherapy. М.: Practicheskaya medicina, 2006. 512 p. (In Russ.)].

3. Borsi J.D., Schuler D., Moe P.J. Methotrexate administered by 6-h and 24-h infusion: a pharmacokinetic comparison. Cancer Chemother Pharmacol 1988;22(1):33-5. PMID: 3260832.

4. Abelson H.T., Fosburg M.T., Beardsley G.P. et al. Methotrexate-induced renal impairment: clinical studies and rescue from systemic toxicity with high-dose leucovorin and thymidine. J Clin Oncol 1983;1(3):208-16. https://doi.org/10.1200/JCO.1983.1.3.208.

5. Millan N., Pastrana A., Guitter R. et al. Acute and sub-acute neurological toxicity in children treated for acute lymphoblastic leukemia. Leuk Res 2018;65:86-93. https://doi.org/10.1016/j.leukres.2017.12.010.

6. Widemann B., Balis F., Kempf-Bielack B. et al. High-dose methotrexate-induced nephrotoxicity in patients with osteosarcoma. Cancer 2004;100(10):2222-32. https://doi.org/10.1002/ cncr.20255.

7. Zhang W., Zhang Q., Zheng T. et al. Delayed high-dose methotrexate excretion and influencing factors in osteosarcoma patients. Chin Med J (Engl) 2016;129(21):2530-4. https://doi.org/10.4103/0366-6999.192781.