Аспекты методологии лабораторных исследований гемостаза в детской гематологии-онкологии и общие подходы в патологии гемостаза при лейкозах

Пациенты детского возраста с острыми лейкозами сталкиваются с высокими рисками развития тромботических и геморрагических осложнений. Патогенез нарушений гемостаза при гемобластозах носит сложный характер, поскольку помимо самого заболевания также вносят существенный вклад агрессивность применяемой терапии и необходимость многочисленных инвазивных манипуляций. Больные гемобластозами в равной степени подвержены и тромбозам, и кровотечениям, что позволяет говорить о разнонаправленных сдвигах баланса системы гемостаза у каждого индивидуального пациента. Стандартные лабораторные тесты гемостаза (время свертывания, маркерные тесты) предназначены для оценки концентраций отдельных белков и функционирования отдельных компонентов системы гемостаза и никак не оценивают баланс между ее прокоагулянтными и антикоагулянтными составляющими. Альтернативой стандартной коагулограмме могут послужить глобальные тесты гемостаза, предназначенные для оценки баланса свертывания, такие как тромбоэластография, тест генерации тромбина и тромбодинамика. В обзоре разобраны механизмы работы различных лабораторных тестов гемостаза, а также проведена оценка их информативности при частых осложнениях основного заболевания (сепсис, ведущий к развитию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС); тромбоцитопения) и катетеризации, которой подвергается большинство пациентов с гемобластозами. Общие скрининговые тесты системы свертывания крови имеют малую диагностическую ценность при ДВС-синдроме, возникающем вследствие сепсиса у больных острыми лейкозами, в основном из-за своей нечувствительности к гиперкоагуляции. Стандартные маркеры (например, D-димеры) неспецифичны и лишь подтверждают клинические проявления нарушения свертывания при сепсисе и септическом шоке, но не в состоянии предсказать динамику развития этого процесса на более ранних стадиях воспалительного ответа. При этом тест генерации тромбина и тромбодинамика позволяют выявить гиперкоагуляционную фазу ДВС-синдрома. Тромбоцитопения сопровождает практически все протоколы химиотерапии. При этом степень кровоточивости не всегда зависит только от концентрации тромбоцитов, поскольку химиотерапевтические препараты могут влиять не только на количество, но и на функциональные характеристики тромбоцитов, которые не определяются при стандартном обследовании пациентов. Катетеризация, сопровождающая лечение гемобластозов, является ведущей причиной тромбозов у детей с острыми лейкозами. Тромбоэмболия легочной артерии вследствие тромбоза в системе центральных вен возникает у 8–15 % пациентов. Предикция катетер-ассоциированных тромбозов с помощью стандартных лабораторных методов оценки состояния системы гемостаза не представляется возможной. Отсутствие в современных схемах обследования чувствительных тестов приводит к тому, что лечащий врач вынужден ориентироваться исключительно на клиническую картину уже случившегося тромбоза или кровотечения. Появление новых функциональных методов оценки гемостаза позволяет думать, что уже сегодня существующая стандартная панель тестов коагулограммы может быть дополнена и сделана гораздо более информативной с точки зрения предикции тромбогеморрагических осложнений в области детской гематологии-онкологии.

1. Karapinar B., Cura A. Complications of central venous catheterization in critically ill children. Pediatr Int 2007;49(5):593–9. doi: 10.1111/j.1442-200X.2007.02407.x.

2. Tynngård N., Lindahl T.L., Ramström S. Assays of different aspects of haemostasis - what do they measure? Thromb J 2015;13:8. doi: 10.1186/s12959-015-0036-2.

3. Кольцова Е.М., Баландина А.Н., Дёмина И.А. и др. Использование метода пространственной генерации тромбина для оценки прокоагулянтной активности тромбоцитов после трансфузии тромбоконцентрата у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2016;15(2):32–9. doi: 10.20953/1726-17082016-2-32-39.

4. Ataullakhanov F.I., Koltsova E.M., Balandina A.N. et al. Classic and Global Hemosta sis Testing in Pregnancy and during Pregnancy Complications. Semin Thromb Hemost 2016;42(7):696–716. doi: 10.1055/s-0036-1592303.

5. Panzer S., Jilma P. Methods for testing platelet function for transfusion medicine. Vox Sang 2011;101(1):1–9. doi: 10.1111/j.1423-0410.2011.01467.x.

6. Жарков П.А., Дёмина И.А., Пантелеев М.А. Использование метода функциональной активности тромбоцитов для диагностики тромбоцитопатий у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2016;15(2):40–6. doi: 10.20953/1726-17082016-2-40-46.

7. Suntsova E.V., Demina I.M., Ignatova A.A. et al. Bleeding tendency and platelet function during treatment with romiplostim in children with severe immune thrombocytopenic purpura. Int J Hematol 2017;105(6):841–8. doi: 10.1007/s12185-017-2207-3.

8. Levy J.H., Szlam F., Wolberg A.S., Winkler A. Clinical use of the activated partial thromboplastin time and prothrombin time for screening: a review of the literature and current guidelines for testing. Clin Lab Med 2014;34(3):453–77. doi: 10.1016/j.cll.2014.06.005.

9. Panteleev M.A., Hemker H.C. Global/integral assays in hemostasis diagnostics: promises, successes, problems and prospects. Thromb J 2015;13(1):5. doi: 10.1186/s12959-014-0032-y.

10. Panteleev M.A., Dashkevich N.M., Ataullakhanov F.I. Hemostasis and thrombosis beyond biochemistry: roles of geometry, flow and diffusion. Thromb Res 2015;136(4):699–711. doi: 10.1016/j.thromres.2015.07.025.

11. Vincelot A., Nathan N., Collet D. et al. Platelet function during pregnancy: An evaluation using the PFA-100 analyser. Br J Anaesth 2001;87(6):890–3. PMID: 11878692.

12. Favaloro E.J. Internal quality control and external quality assurance of platelet function tests. Semin Thromb Hemost 2009;35(2):139–49. doi: 10.1055/s-0029-1220322.

13. Tutwiler V., Litvinov R.I., Lozhkin A.P. et al. Kinetics and mechanics of clot contraction are governed by the molecular and cellular composition of the blood. Blood 2016;127(1):149–59. doi: 10.1182/blood-2015-05-647560.

14. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед, 2008.

15. Tutwiler V., Peshkova A.D., Andrianova I.A. et al. Contraction of Blood Clots Is Impaired in Acute Ischemic Stroke. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2017;37(2):271–9. doi: 10.1161/ATVBAHA.116.308622.

16. Lancé M.D. A general review of major global coagulation assays: Thrombelastography, thrombin generation test and clot waveform analysis. Thromb J 2015;13:1. doi: 10.1186/1477-9560-13-1.

17. Hemker H.C., Wielders S., Kessels H., Béguin S. Continuous registration of thrombin generation in plasma, it’s use for the determination of the thrombin potential. Thromb Haemost 1993;70(4):617–24. PMID: 7509511.

18. Lipets E.N., Ataullakhanov F.I. Global assays of hemostasis in the diagnostics of hypercoagulation and evaluation of thrombosis risk. Thromb J 2015;13(1):4. doi: 10.1186/s12959-015-0038-0.

19. Ninivaggi M., Apitz-Castro R., Dargaud Y. et al. Whole-blood thrombin generation monitored with a calibrated automated thrombogram-based assay. Clin Chem 2012;58(8):1252–9. doi: 10.1373/clinchem.2012.184077.

20. Antovic A. The overall hemostasis potential: a laboratory tool for the investigation of global hemostasis. Semin Thromb Hemost 2010;36(7):772–9. doi: 10.1055/s-0030-1265294.

21. Ovanesov M.V., Ananyeva N.M., Panteleev M.A. et al. Initiation and propagation of coagulation from tissue factor-bearing cell monolayers to plasma: Initiator cells do not regulate spatial growth rate. J Thromb Haemost 2005;3(2):321–31. doi: 10.1111/j.1538-7836.2005.01128.x.

22. Soshitova N.P., Karamzin S.S., Balandina A.N. et al. Predicting prothrombotic tendencies in sepsis using spatial clot growth dynamics. Blood Coagul Fibrinolysis 2012;23(6):498–507. doi: 10.1097/MBC.0b013e328352e90e.

23. Koltsova E.M., Balandina A.N., Grischuk K.I. et al. The laboratory control of anticoagulant thromboprophylaxis during the early postpartum period after cesarean delivery. J Perinat Med 2018;46(3):251–60. doi: 10.1515/jpm-2016-0333.

24. Gracheva M.A., Urnova E.S., Sinauridze E.I. et al. Thromboelastography, thrombin generation test and thrombodynamics reveal hypercoagulability in patients with multiple myeloma. Leuk Lymphoma 2015;56(12):3418–25. doi: 10.3109/10428194.2015.1041385.

25. Parunov L.A., Soshitova N.P., Fadeeva O.A. et al. Drug-drug interaction of the anti-TFPI aptamer BAX499 and factor VIII: studies of spatial dynamics of fibrin clot formation in hemophilia A. Thromb Res 2014;133(1):112–9. doi: 10.1016/j.thromres.2013.10.036.

26. Dashkevich N.M., Ovanesov M.V., Balandina А.N. et al. Thrombin activity propagates in space during blood coagulation as an excitation wave. Biophys J 2012;103(10):2233–40. doi: 10.1016/j.bpj.2012.10.011.

27. Masuda M., Ueta T., Shiba K., Iwamoto Y. D-dimer screening for deep venous thrombosis in traumatic cervical spinal injuries. Spine J 2015;15(11):2338–44. doi: 10.1016/j.spinee.2015.06.060.

28. Tsai H.C., Huang L.M., Chang L.Y. et al. Central venous catheter-associated bloodstream infections in pediatric hematology-oncology patients and effectiveness of antimicrobial lock therapy. J Microbiol Immunol Infect 2015;48(6):639–46. doi: 10.1016/j.jmii.2014.07.008.

29. Wheeler A.P., Bernard G.R. Treating patients with severe sepsis. N Engl J Med 1999;340(3):207–14. doi: 10.1056/NEJM199901213400307.

30. Esmon C.T., Fukudome K., Mather T. et al. Inflammation, sepsis, and coagulation. Haematologica 1999;84(3):254–9. PMID: 10189392.

31. McGilvray I.D., Rotstein O.D. Role of the coagulation system in the local and systemic inflammatory response. World J Surg 1998;22(2):179–86. PMID: 9451934.

32. Levi M. The coagulant response in sepsis and inflammation. Hamostaseologie 2010;30(1):10–2, 14–6. PMID: 20162247.

33. Schouten M., Wiersinga W.J., Levi M., van der Poll T. Inflammation, endothelium, coagulation in sepsis. J Leukoc Biol 2008;83(3):536–45.

34. Szotowski B., Antoniak S., Poller W. et al. Procoagulant soluble tissue factor is released from endothelial cells in response to inflammatory cytokines. Circ Res 2005;96(12):1233–9. doi: 10.1161/01.RES.0000171805.24799.fa

35. Carey M.J., Rodgers G.M. Disseminated intravascular coagulation: clinical and laboratory aspects. Am J Hematol 1998;59(1):65– 73. PMID: 9723580.

36. Jagneaux T., Taylor D.E., Kantrow S.P. Coagulation in sepsis. Am J Med Sci 2004;328(4):196–204. PMID: 15486534.

37. Seitz R., Wolf M., Egbring R., Havemann K. The disturbance of hemostasis in septic shock: role of neutrophil elastase and thrombin, effects of antithrombin III and plasma substitution. Eur J Haematol 1989; 43(1):22–8. PMID: 2788582.

38. Levi M., Marder V. Coagulation abnormalities in sepsis. In: Hemostasis and thrombosis: basic principles and clinical practice. Colman R.W., Clowes A.W., Goldhaber S.Z., Marder V.J., George J. (ed.). Philadelphia: Lippincott Company, 2006.

39. Nawroth P.P., Stern D.M. Modulation of endothelial cell hemostatic properties by tumor necrosis factor. J Exp Med 1986;163(3):740–5. PMCID: PMC2188058.

40. Semeraro F., Colucci M., Caironi P. et al. Platelet Drop and Fibrinolytic Shutdown in Patients With Sepsis. Crit Care Med 2018;46(3):e221–e8. doi: 10.1097/CCM.0000000000002919.

41. Esmon C.T. Role of coagulation inhibitors in inflammation. Thromb Haemost 2001;86(1):51–6.

42. Баркаган З.С. Патогенез, диагностика и принципы терапии ДВС-синдрома. Materia Medica 1997;1(13):5–14.

43. Levi M., Opal S.M. Coagulation abnormalities in critically ill patients. Crit Care 2006;10(4):222. doi: 10.1186/cc4975.

44. Воробьев А.И., Городецкий В.М., Шулутко Е.М., Васильев С.А. Острая массивная кровопотеря. М.: ГЭОТАРМЕД, 2001. 178 с.

45. Пантелеев М.А., Васильев С.А., Синауридзе Е.И. и др. Практическая коагулология. М.: Практическая медицина, 2011.

46. Васильев С.А., Воробьёв А.И., Городецкий В.М. Протокол диагностики и лечения острого ДВС-синдрома. Проблемы гематологии и переливания крови 1999;3:40–4.

47. Colman R.W., Hirsh J., Marder V.J., Saltzman E. Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice. Philadelphia: Lippincott Company, 2010.

48. Baglin T. Using the laboratory to predict recurrent venous thrombosis. Int J Lab Hematol 2011;33(4):333–42. doi: 10.1111/j.1751-553X.2011.01345.x.

49. Collins P.W., Macchiavello L.I., Lewis S.J. et al. Global tests of haemostasis in critically ill patients with severe sepsis syndrome compared to controls. Br J Haematol 2006;135(2):220–7. doi: 10.1111/j.1365-2141.2006.06281.x.

50. Kinasewitz G.T., Yan S.B., Basson B. et al.; PROWESS Sepsis Study Group. Universal changes in biomarkers of coagulation and inflammation occur in patients with severe sepsis, regardless of causative micro-organism [ISRCTN74215569]. Crit Care 2004;8(2):R82–90. doi: 10.1186/cc2459.

51. Daudel F., Kessler U., Folly H. et al. Thromboelastometry for the assessment of coagulation abnormalities in early and established adult sepsis: a prospective cohort study. Crit Care 2009;13(2):R42. doi: 10.1186/cc7765.

52. Dhainaut J.F., Shorr A.F., Macias W.L. et al. Dynamic evolution of coagulopathy in the first day of severe sepsis: relationship with mortality and organ failure. Crit Care Med 2005;33(2):341–8. PMID: 15699837.

53. Seo J.W., Kim H.K., Kim J.E. et al. Prognostic values of the factor Xa-activated clotting time and endogenous thrombin potential in patients suspected of having disseminated intravascular coagulation. Thromb Res 2009;123(4):565-72. doi: 10.1016/j.thromres.2008.03.017.

54. Athale U.H., Chan A.K. Hemorrhagic complications in pediatric hematologic malignancies. Semin Thromb Hemost 2007;33(4):408–15. doi: 10.1055/s-2007-976176.

55. Franchini M., Frattini F., Crestani S., Bonfanti C. Bleeding complications in patients with hematologic malignancies. Semin Thromb Hemost 2013;39(1):94–100. doi: 10.1055/s-0032-1331154.

56. Shatzel J.J., Olson S.R., Tao D.L. et al. Ibrutinib-associated bleeding: pathogenesis, management and risk reduction strategies. J Thromb Haemost 2017;15(5):835–47. doi: 10.1111/jth.13651.

57. Church J.T., Jarboe M.D. Vascular Access in the Pediatric Population. Surg Clin North Am 2017;97(1):113–28. doi: 10.1016/j.suc.2016.08.007.

58. Jaffray J., Bauman M., Massicotte P. The Impact of Central Venous Catheters on Pediatric Venous Thromboembolism. Front Pediatr 2017;5:5. doi: 10.3389/fped.2017.00005.

59. Merrer J., De Jonghe B., Golliot F. et al.; French Catheter Study Group in Intensive Care. Complications of femoral and subclavian venous catheterization in critically ill patients: a randomized controlled trial. JAMA 2001;286(6):700–7. PMID: 11495620.

60. Payne J.H., Vora A.J. Thrombosis and acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 2007;138(4):430–45. doi: 10.1111/j.1365-2141.2007.06677.x.