В последние годы идет активный пересмотр представлений о механизмах свертывания крови. Традиционные представления во многом оказались неточны, что является главной причиной несостоятельности традиционной коагулограммы. Набор общепринятых методов оценки состояния гемостаза оказался малочувствителен, особенно к гиперкоагуляционным нарушениям. В данной работе рассматриваются современные представления о том, как происходит свертывание крови. Из этого рассмотрения вытекает необходимость критического пересмотра существующих методов оценки состояния гемостаза и стандартной коагулограммы. Лекция заканчивается кратким рассмотрением того, какой набор методов представляется на сегодня наиболее информативным и мог бы лечь в основу новой коагулограммы.

Миелодиспластический синдром (МДС) у детей – гетерогенная группа клональных состояний, возникающих, как правило, вследствие наследственных синдромов костномозговой недостаточности, приобретенной апластической анемии или генов предрасположенности. Среди них врожденные состояния, обусловленные мутациями RUNX1, ANKRD, GATA2, ETV6, SRP72, DDX41, являющиеся фактором развития фамильного МДС или острого миелоидного лейкоза. Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ) также связан с наличием наследованных или соматических мутаций PTPN11, KRAS, NRAS, CBL, NF1. Патогенез этих состояний обеспечивается несколькими факторами – гиперметилированием, возникновением клонального гемопоэза/цитопении неопределенного значения, изменениями микроокружения костного мозга, длины теломер, иммунными механизмами. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток является основным методом лечения МДС у детей и ЮММЛ, но необходимо учитывать особые показания при рефрактерной цитопении (частые инфекции, зависимость от переливаний крови) и ЮММЛ с мутацией CBL.

Актуальность. Непрерывная работа в области оптимизации подходов к диагностике и лечению злокачественных новообразований (ЗНО) у детей способствовала росту общей выживаемости (ОВ) до 80 % и выше в развитых странах. В свою очередь в странах с ограниченными ресурсами имеются затруднения, связанные с доступностью медицинской помощи, что обусловливает гораздо более низкую ОВ. Ключевыми параметрами в увеличении ОВ являются улучшение доступности диагностики и лечения, применение передовых протоколов терапии, ранняя диагностика и другие аспекты. Все эти вопросы возможно решить в рамках рабочей группы с привлечением поддержки руководства стран.

В статье отражены результаты работы группы экспертов по вопросам детской онкологии за первое полугодие 2018 г. по анализу ситуации в области детской гематологии и онкологии стран Содружества Независимых Государств (СНГ).

Целью анализа явилось определение проблем и перспектив развития в области детской гематологии-онкологии на территории стран СНГ.

Материалы и методы. Анализ проводился в 2 этапа: 1. Онлайн-встречи в феврале–апреле 2018 г. 2. Мастер-класс в Москве на площадке Национального медицинского исследовательского центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева (НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева) 23–25 апреля 2018 г. Инициаторами формирования рабочей группы выступили Всемирная организация здравоохранения, Детский исследовательский госпиталь Святого Иуды, НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева и Национальное общество детских гематологов и онкологов. Анализ проводился с использованием технологии SWOT (S – сильные стороны (strengths), W – слабые стороны (weaknesses), O – возможности (opportunities) и T – угрозы (threats)), с помощью которой были определены сильные и слабые стороны, потенциальные угрозы и перспективы развития для каждой из стран-участниц анализа и для СНГ в общем. Кроме того, были получены данные по заболеваемости ЗНО у детей в странах-участницах и намечены перспективные направления для развития. На мастер-классе в Москве были сформированы 4 рабочие группы по следующим направлениям: научная работа, организация здравоохранения, развитие образовательных технологий и внедрение технологий, направленных на улучшение практической помощи пациентам.

Результаты. Проведена оценка ситуационных анализов 11 стран СНГ, которые показали различный уровень развития детской гематологии-онкологии, связанный с различиями в организации системы детского здравоохранения. Тем не менее определены ключевые пути развития службы детской гематологии и онкологии в регионе: развитие ранней диагностики и формирование онкологической настороженности, формирование единых подходов к диагностике и лечению на базе мультицентровых протоколов, проработка единых подходов к регистрации и учету детей со ЗНО, создание единых образовательных программ для среднего  и врачебного персонала, дальнейшая проработка шагов по оптимизации системы детского здравоохранения.

Заключение. Было показано, что, несмотря на различия в организации службы детской гематологии-онкологии, в рамках рабочей группы удалось определить общие проблемы и перспективы развития. Были сформированы конкретные предложения, отраженные в резолюции мастер-класса и определены дальнейшие этапы работы совместной рабочей группы.

Дифференцирующая терапия с использованием полностью транс-ретиноевой кислоты (ATRA) с успехом применяется для лечения острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ). В то же время развитие резистентности и синдрома дифференцировки в качестве побочного эффекта является основанием для более глубокого исследования молекулярной основы дифференцирующей терапии и поиска альтернативных подходов к лечению. Используя обработанные ATRA-клетки линии HL-60 в качестве модельного объекта, мы определили 76 активируемых и 101 ингибируемый белок с помощью масс-спектрометрического профилирования без использования стабильных изотопных меток. Применив биоинформатический подход, мы получили модельные схемы регуляции ингибируемых и активируемых белков, ключевыми молекулами которых оказались деацетилаза гистонов 1 (HDAC1) и транскрипционный корепрессор RNF96 соответственно. Обе предсказанные ключевые молекулы были зарегистрированы в клетках линии HL-60 на уровне белка наряду с молекулами Cdk2, DNA-PKcs, Ubc9 и HMGIY в модельной схеме, регулирующей активируемый кластер белков, и протеинкиназой p38 альфа, вовлеченной в схему регуляции ингибируемых белков. Целевое фармакологическое воздействие на эти молекулы может иметь антипролиферативный эффект и представлять альтернативный терапевтический подход для борьбы с ОПЛ.

Введение. Лейкозы у детей составляют 40 % всех злокачественных новообразований в возрасте до 15 лет. Определение генетического портрета пациентов с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) помогает выявить полиморфизмы в генах, ответственных за метаболизм лекарственных препаратов, входящих в стандартные протоколы лечения.

Материалы и методы. В анализ частоты встречаемости полиморфизма гена ТРМТ включен 51 ребенок с подтвержденным диагнозом ОЛЛ. Выявление полиморфизмов TPMT*2, TPMT*3A и TPMT*3 проводили с использованием набора реагентов  «АмплиСенс® Пироскрин» и «ФАРМА-скрин-2б».

Результаты. Из 51 пациента полиморфизмы в гене TPMT обнаружены у 6 (11,8 %) детей. Из них 4 пациента имеют вариантные аллели ТРМТ*3А и ТРМТ*3С и 2 пациента только ТРМТ*3С. Из 6 пациентов с полиморфизмом гена ТРМТ у 2 имеется транслокация t(12;21).

Актуальность. Разработка нового рекомбинантного препарата фактора свертывания крови VIII является перспективным шагом к оптимизации лечения гемофилии А. Внедрению нового препарата в клиническую практику предшествует проведение клинических исследований для оценки его эффективности и безопасности.

Материалы и методы. Изучены эффективность и безопасность отечественного рекомбинантного фактора свертывания крови VIII (FVIII) с удаленным В-доменом (мороктоког альфа, Октофактор®, АО «ГЕНЕРИУМ») при профилактическом лечении 31 пациента в возрасте от 21 года до 52 лет с тяжелой гемофилией А. Октофактор вводили в дозе 40 ± 5 МЕ/кг 3 раза в неделю с интервалом не менее 48 ч в течение 21 ± 1 нед.

Результаты. Эффективность терапии оценивали у 30 пациентов, поскольку 1 больной отказался от участия в исследовании после 1-й инъекции исследуемого препарата. На фоне профилактического лечения препаратом Октофактор было зарегистрировано 43 эпизода кровотечений у 11 пациентов. Среднее количество эпизодов кровотечений составило 1,4 ± 2,58. Из 43 геморрагических эпизодов 9 (20,9 %) кровотечений были посттравматическими, 34 (79,1 %) – спонтанными. Среднее количество эпизодов спонтанных кровотечений (основной критерий эффективности) составило 1,13 ± 2,19, что свидетельствовало о низкой частоте обострений геморрагического синдрома на фоне профилактического лечения препаратом Октофактор. Среди всех зарегистрированных геморрагических эпизодов 6 (14 %) были легкими, 37 (86 %) – среднетяжелыми. Среди спонтанных кровотечений 6 (17,6 %) эпизодов были легкими и 28 (82,4 %) – среднетяжелыми. Все посттравматические кровотечения были среднетяжелыми. Подавляющее большинство (36, или 83,7 %) геморрагических эпизодов были купированы одним введением препарата Октофактор. Среднее количество введений препарата Октофактор для купирования 1 геморрагического эпизода составило 1,2 ± 0,56, 1 эпизода спонтанного кровотечения – 1,2 ± 0,59. Для купирования 1 эпизода кровотечения в среднем было необходимо ввести 3534,9 ± 2329,02 МЕ препарата Октофактор. У подавляющего большинства пациентов с тяжелой гемофилией А (83,3–86,7 %) остаточная активность FVIII через 48 ч после введения препарата Октофактор была 1 % и более. Общее количество препарата Октофактор, введенного для профилактики кровотечений, составило 6 107 000 МЕ, для остановки кровотечений – 152 000 МЕ. Безопасность терапии оценивали у 31 пациента. У 17 больных были зарегистрированы 25 нежелательных явлений (НЯ). Среди них преобладали лабораторные, не связанные с применением исследуемого препарата, – 23 (92 %) случая. У 1 пациента во время 1-го введения препарата Октофактор отмечались тошнота и неприятный привкус во рту, в связи с чем он отказался от дальнейшего участия в исследовании. Связь данных 2 НЯ с исследуемым препаратом была расценена как определенная. Такие НЯ являются ожидаемыми и описаны в инструкции к препарату. Все НЯ были несерьезными и легкими и разрешились без последствий. Тромбоэмболических осложнений и иммуногенных реакций зарегистрировано не было.

Выводы. Полученные данные свидетельствуют об эффективности и безопасности препарата Октофактор как для профилактики, так и для остановки кровотечений у взрослых пациентов с тяжелой гемофилией А.

Пациенты детского возраста с острыми лейкозами сталкиваются с высокими рисками развития тромботических и геморрагических осложнений. Патогенез нарушений гемостаза при гемобластозах носит сложный характер, поскольку помимо самого заболевания также вносят существенный вклад агрессивность применяемой терапии и необходимость многочисленных инвазивных манипуляций. Больные гемобластозами в равной степени подвержены и тромбозам, и кровотечениям, что позволяет говорить о разнонаправленных сдвигах баланса системы гемостаза у каждого индивидуального пациента. Стандартные лабораторные тесты гемостаза (время свертывания, маркерные тесты) предназначены для оценки концентраций отдельных белков и функционирования отдельных компонентов системы гемостаза и никак не оценивают баланс между ее прокоагулянтными и антикоагулянтными составляющими. Альтернативой стандартной коагулограмме могут послужить глобальные тесты гемостаза, предназначенные для оценки баланса свертывания, такие как тромбоэластография, тест генерации тромбина и тромбодинамика. В обзоре разобраны механизмы работы различных лабораторных тестов гемостаза, а также проведена оценка их информативности при частых осложнениях основного заболевания (сепсис, ведущий к развитию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС); тромбоцитопения) и катетеризации, которой подвергается большинство пациентов с гемобластозами. Общие скрининговые тесты системы свертывания крови имеют малую диагностическую ценность при ДВС-синдроме, возникающем вследствие сепсиса у больных острыми лейкозами, в основном из-за своей нечувствительности к гиперкоагуляции. Стандартные маркеры (например, D-димеры) неспецифичны и лишь подтверждают клинические проявления нарушения свертывания при сепсисе и септическом шоке, но не в состоянии предсказать динамику развития этого процесса на более ранних стадиях воспалительного ответа. При этом тест генерации тромбина и тромбодинамика позволяют выявить гиперкоагуляционную фазу ДВС-синдрома. Тромбоцитопения сопровождает практически все протоколы химиотерапии. При этом степень кровоточивости не всегда зависит только от концентрации тромбоцитов, поскольку химиотерапевтические препараты могут влиять не только на количество, но и на функциональные характеристики тромбоцитов, которые не определяются при стандартном обследовании пациентов. Катетеризация, сопровождающая лечение гемобластозов, является ведущей причиной тромбозов у детей с острыми лейкозами. Тромбоэмболия легочной артерии вследствие тромбоза в системе центральных вен возникает у 8–15 % пациентов. Предикция катетер-ассоциированных тромбозов с помощью стандартных лабораторных методов оценки состояния системы гемостаза не представляется возможной. Отсутствие в современных схемах обследования чувствительных тестов приводит к тому, что лечащий врач вынужден ориентироваться исключительно на клиническую картину уже случившегося тромбоза или кровотечения. Появление новых функциональных методов оценки гемостаза позволяет думать, что уже сегодня существующая стандартная панель тестов коагулограммы может быть дополнена и сделана гораздо более информативной с точки зрения предикции тромбогеморрагических осложнений в области детской гематологии-онкологии.

Пациентам с тяжелой и среднетяжелой формой гемофилии А традиционно назначается стандартная профилактика препаратом фактора свертывания VIII (FVIII), целью которой является достижение ноля кровотечений в год и остаточной активности FVIII не менее 1 %. У многих пациентов стандартный подход не позволяет достичь этих целей, что связано с целым рядом факторов: возраст больного, образ жизни, уровень физической активности, состояние суставов, мышечный тонус, комплаентность пациента, индивидуальный фармакокинетический (ФК) ответ на введение FVIII. В зависимости от уровня физической активности целевая остаточная активность FVIII может составлять 2, 3 или даже 5 %. В настоящее время активно изучается и внедряется в клиническую практику индивидуализированный подход к лечению пациентов с тяжелой формой гемофилии А, основанный на ФК-профиле пациента. Индивидуализация профилактики у пациентов с тяжелой формой гемофилии – реальная потребность врача и пациента. Отмечается высокая вариабельность значений периода полувыведения FVIII у разных больных. Необходим контроль длительности периода времени, когда остаточная активность FVIII составляет менее 1 %, т. е. периода, напрямую связанного с риском возникновения спонтанных кровотечений. Для пациентов, получающих лечение препаратом октоког альфа, разработано программное обеспечение (ПО) myPKFiT* на основе web-приложения, позволяющее моделировать режим дозирования с учетом ФК-профиля пациента на основании определения активности FVIII в 2 образцах крови. ПО позволяет изменять (повышать) целевой уровень остаточной активности FVIII, учитывая образ жизни и уровень физической активности пациента. Возможности ПО позволяют наглядно продемонстрировать больному активность FVIII при различных дозах и интервалах введения препарата, а также обозначить риски, возникающие при пропуске приема препарата. Таким образом, myPKFiT решает важную задачу индивидуализированного подхода к подбору и коррекции терапии, способствует улучшению сотрудничества и взаимопонимания врача и пациента, повышению приверженности больного к терапии и достижению оптимальных результатов.

В статье рассматривается применение тандемной масс-спектрометрии в диагностике и скрининге наследственных болезней обмена веществ. Широкий спектр заболеваний, специфичность, простота пробоподготовки и высокая пропускная способность, обеспечиваемая технологией тандемой масс-спетрометрии (МС/МС), привели к разработке во многих странах программ расширенного скрининга новорожденных на аминоацидопатии, органические ацидурии и дефекты окисления жирных кислот (ОЖК). Применение МС/МС в селективном скрининге позволило существенно улучшить диагностику некоторых классов заболеваний, таких как дефекты ОЖК. Новые специфические и быстрые методы МС/МС и высоко эффективной жидкостной хроматографии–МС/МС дополняют или заменяют некоторые из классических методов газовой хроматографии с масс-спектрометрической детекцией для множества метаболитов и заболеваний. В ближайшее время следует ожидать появления новых перспективных методов для диагностики не только отдельных нозологических форм, но и целых групп наследственных болезней обмена веществ.

Авторы: Т.В. Сергеева, Д.Ю. Качанов, С.Р. Варфоломеева

В статье представлен случай наблюдения за пациентом в возрасте 1 года 9 месяцев с изолированной тромбоцитопенией, с падением тромбоцитов до 98 тыс/мкл, прогрессировавшей в течение 1 года до трехростковой цитопении, явившейся следствием врожденной кавернозной трансформации воротной вены. Обсуждается дифференциальная диагностика цитопении у детей раннего возраста, которая является сложной клинической задачей. Дифференциальная диагностика может сопровождаться ошибками при постановке диагноза и, соответственно, выборе терапии. Настороженность клиницистов в отношении только гематологической патологии может привести к заблуждению. Отсутствие клинических проявлений и умеренные отклонения в гемограмме (гемоглобин – 98 г/л, эритроциты – 4,64 × 10¹²/л, тромбоциты – 98 × 10⁹/л, лейкоциты – 5,0 × 10⁹/л, абсолютное число нейтрофилов – 0,79 × 109/л) затрудняли диагностический поиск в данном случае.

Пациенты, получавшие противоопухолевое лечение в детском и подростковом возрасте, находятся в группе риска развития отдаленных последствий терапии, в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы. Информирование родителей больного и врачей первичной амбулаторной помощи имеет первостепенное значение для раннего выявления отдаленных осложнений противоопухолевой терапии и своевременного их лечения. В статье приведены рекомендации для мониторирования отдаленных осложнений терапии со стороны сердца и профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Авторы перевода: Г.М. Муфтахова, Н.А. Рыбалко

Данная работа посвящена анализу проблем, связанных с состоянием сердечно-сосудистой системы (ССС), у пациентов, переживших злокачественное новообразование в детском возрасте. Рассмотрены основные заболевания и патологические состояния, которые могут развиваться в данной популяции. Описаны риски развития патологических изменений со стороны ССС, лечение и профилактика. Отдельно проанализировано воздействие различных видов противоопухолевой терапии на ССС. Даны рекомендации по определению групп риска, физической нагрузке и рекомендуемым действиям.

В январе 2018 г. отделение детской онкологии, гематологии и химиотерапии Областной детской клинической больницы г. Вологды отметило 5-летний юбилей. Открытие специализированного отделения позволило проводить лечение детей со злокачественными новообразованиями и тяжелыми гематологическими заболеваниями в Вологодской области на более высоком уровне. В отделении проходят обследование и лечение дети в возрасте от 1 месяца до 18 лет с различными формами опухолей кроветворной системы, солидными новообразованиями, опухолями центральной нервной системы, анемиями и цитопениями различного генеза, нарушениями системы свертываемости крови. Статья описывает основные этапы развития онкологической помощи детям Вологодской области, возможности службы и перспективы развития.