Хроническая реакция «трансплантат против хозяина» после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: основные характеристики, патогенетические механизмы, стратегии терапии и проблемы клинической практики

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) является эффективным методом терапии многих тяжелых заболеваний. Метод постоянно совершенствуется, однако по-прежнему остается высоким число осложнений ТГСК, среди которых одним из наиболее тяжелых является хроническая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Хроническая РТПХ является иммунопатологическим процессом и проявляется мультисистемным поражением с нарушением функции органов. В настоящее время большого прогресса достигло изучение деталей патогенеза этой патологии, однако остается еще много неизвестных аспектов, прояснение которых могло бы улучшить возможности терапии хронической РТПХ. В статье представлены основные характеристики хронической РТПХ, факторы риска ее развития, классификация, клинические проявления, современные представления о ее патогенезе, стандартные и альтернативные методы терапии, перспективы изучения новых терапевтических стратегий. На клиническом примере продемонстрированы основные проблемы профилактики и лечения хронической РТПХ у детей, с которыми сталкиваются в своей практической работе врачи трансплантологических центров.

1. Румянцев А.Г., Масчан А.А. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей. М.: МИА, 2003. 910 с.

2. Cooke K.R., Luznik L., Sarantopoulos S., Hakim F.T., Jagasia M., Fowler D.H., van den Brink M.R.M., Hansen J.A., Parkman R., Miklos D.B., Martin P.J., Paczesny S., Vogelsang G., Pavletic S., Ritz J., Schultz K.R., Blazar B.R. The Biology of Chronic Graftversus- Host Disease: A Task Force Report from the National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease. Biol Blood Marrow Transplant 2017;23(2):211–34. doi: 10.1016/j.bbmt.2016.09.023.

3. Cutler C., Logan B., Nakamura R., Johnston L., Choi S., Porter D., Hogan W.J., Pasquini M., MacMillan M.L., Hsu J.W., Waller E.K., Grupp S., McCarthy P., Wu J., Hu Z.H., Carter S.L., Horowitz M.M., Antin J.H. Tacrolimus/sirolimus vs tacrolimus/methotrexate as GVHD prophylaxis after matched, related donor allogeneic HCT. Blood 2014;124(8):1372–7. doi: 10.1182/blood-2014-04-567164.

4. Kennedy G.A., Varelias A., Vuckovic S., Le Texier L., Gartlan K.H., Zhang P., Thomas G., Anderson L., Boyle G., Cloonan N., Leach J., Sturgeon E., Avery J., Olver S.D., Lor M., Misra A.K., Hutchins C., Morton A.J., Durrant S.T., Subramoniapillai E., Butler J.P., Curley C.I., MacDonald K.P.A., Tey S.K., Hill G.R. Addition of interleukin-6 inhibition with tocilizumab to standard graft-versushost disease prophylaxis after allogeneic stem-cell transplantation: a phase 1/2 trial. Lancet Oncol 2015;15(13):1451–9. doi: 10.1016/S1470-2045(14)71017-4.

5. Скворцова Ю.В., Новичкова Г.А., Масчан А.А. Новое в патогенезе, диагностике и лечении хронической реакции «трансплантат против хозяина» после аллогенной ТГСК. Вопросы гематологии/ онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2018;17(2):121–35. doi:10.24287/1726-1708-2018-17-2-121-135.

6. Jagasia M.H., Greinix H.T., Arora M., Williams K.M., Wolff D., Cowen E.W., Palmer J., Weisdorf D., Treister N.S., Cheng G.S., Kerr H., Stratton P., Duarte R.F., McDonald G.B., Inamoto Y., Vigorito A., Arai S., Datiles M.B., Jacobsohn D., Heller T., Kitko C.L., Mitchell S.A., Martin P.J., Shulman H., Wu R.S., Cutler C.S., Vogelsang G.B., Lee S.J., Pavletic S.Z., Flowers M.E. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant 2015;21(3):389–401. doi: 10.1016/j.bbmt. 2014.12.001.

7. Румянцев А.Г., Масчан А.А., Балашов Д.Н., Скворцова Ю.В. Федеральные клинические рекомендации по лечению хронической реакции «Трансплантат против хозяина» после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей. М., 2015. [Электронный ресурс]: http://www.nodgo.org/sites/default/fi les/29.(Г)хртгскР.pdf.

8. Holtick U., Albrecht M., Chemnitz J.M., Theurich S., Skoetz N., Scheid C., von Bergwelt-Baildon M. Bone marrow versus peripheral blood allogeneic haematopoietic stem cell transplantation for haematological malignancies in adults. Cochrane Database Syst Rev 2014;(4):CD010189. doi: 10.1002/14651858.CD010189.pub2.

9. MacDonald K.P., Hill G.R., Blazar B.R. Chronic graft-versus-host disease: biological insights from preclinical and clinical studies. Blood 2017;129(1):13–21. doi: 10.1182/blood-2016-06-686618.

10. Скворцова Ю.В., Балашов Д.Н., Делягин В.М. Болезнь трансплантат против хозяина после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей. Медицинский Совет 2016;1(1):136–9. doi: 10.21518/2079-701X-2016-1-136-139.

11. Arora M., Nagaraj S., Witte J., DeFor T.E., MacMillan M., Burns L.J., Weisdorf D.J. New classifi cation of chronic GVHD: added clarity from the consensus diagnoses. Bone Marrow Transplant 2009;43(2):149–53. doi: 10.1038/bmt.2008.305.

12. Penack O., Marchetti M., Ruutu T., Aljurf M., Bacigalupo A., Bonifazi F., Ciceri F., Cornelissen J., Malladi R., Duarte R.F., Giebel S., Greinix H., Holler E., Lawitschka A., Mielke S., Mohty M., Arat M., Nagler A., Passweg J., Schoemans H., Socié G., Solano C., Vrhovac R., Zeiser R., Kröger N., Basak G.W. Prophylaxis and management of graft versus host disease after stem-cell transplantation for haematological malignancies: updated consensus recommendations of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Lancet Haematol 2020;7(2):e157–67. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30256-X.

13. McSweeney P.A., Niederwieser D., Shizuru J.A., Sandmaier B.M., Molina A.J., Maloney D.G., Chauncey T.R., Gooley T.A., Hegenbart U., Nash R.A., Radich J., Wagner J.L., Minor S., Appelbaum F.R., Bensinger W.I., Bryant E., Flowers M.E., Georges G.E., Grumet F.C., Kiem H.P., Torok-Storb B., Yu C., Blume K.G., Storb R.F. Hematopoietic cell transplantation in older patients with hematologic malignancies: replacing high-dose cytotoxic therapy with graft-versus-tumor eff ects. Blood 2001;97(11):3390–400. doi: 10.1182/blood.v97.11.3390.

14. Ram R., Storer B., Mielcarek M., Sandmaier B.M., Maloney D.G., Martin P.J., Flowers M.E., Chua B.K., Rotta M., Storb R. Association between calcineurin inhibitor blood concentrations and outcomes after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2012;18(3):414–22. doi: 10.1016/j.bbmt.2011.08.016.

15. Storb R., Deeg H.J., Whitehead J., Appelbaum F., Beatty P., Bensinger W., Buckner C.D., Clift R., Doney K., Farewell V., Hansen J., Hill R., Lum L., Martin P., McGuffi n R., Sanders J., Stewart P., Sullivan K., Witherspoon R., Yee G., Thomas D. Methotrexate and cyclosporine compared with cyclosporine alone for prophylaxis of acute graft versus host disease after marrow transplantation for leukemia. N Engl J Med 1986;314(12):729–35. doi: 10.1056/NEJM198603203141201.

16. Gooptu M., Koreth J. Better acute graft-versus-host disease outcomes for allogeneic transplant recipients in the modern era: a tacrolimus eff ect? Haematologica 2017;102:806–8. doi: 10.3324/haematol.2017.165266.

17. Hiraoka A., Ohashi Y., Okamoto S., Moriyama Y., Nagao T., Kodera Y., Kanamaru A., Dohy H., Masaoka T.; Japanese FK506 BMT (Bone Marrow Transplantation) Study Group. Phase III study comparing tacrolimus (FK506) with cyclosporine for graft-versushost disease prophylaxis after allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 2001;28:181–5. doi: 10.1038/sj.bmt.1703097.

18. Inamoto Y., Flowers M.E., Appelbaum F.R., Carpenter P.A., Deeg H.J., Furlong T., Kiem H.P., Mielcarek M., Nash R.A., Storb R.F., Witherspoon R.P., Storer B.E., Martin P.J. A retrospective comparison of tacrolimus versus cyclosporine with methotrexate for immunosuppression after allogeneic hematopoietic cell transplantation with mobilized blood cells. Biol Blood Marrow Transplant 2011;17(7):1088–92. doi: 10.1016/j.bbmt.2011.01.017.

19. Khoury H.J., Wang T., Hemmer M.T., Couriel D., Alousi A., Cutler C., Aljurf M., Antin J.H., Ayas M., Battiwalla M., Cahn J.Y., Cairo M., Chen Y.B., Gale R.P., Hashmi S., Hayashi R.J., Jagasia M., Juckett M., Kamble R.T., Kharfan-Dabaja M., Litzow M., Majhail N., Miller A., Nishihori T., Qayed M., Schoemans H., Schouten H.C., Socie G., Storek J., Verdonck L., Vij R., Wood W.A., Yu L., Martino R., Carabasi M., Dandoy C., Gergis U., Hematti P., Solh M., Jamani K., Lehmann L., Savani B., Schultz K.R., Wirk B.M., Spellman S., Arora M., Pidala J. Improved survival after acute graft-versus-host disease diagnosis in the modern era. Haematologica 2017;102(5):958–66. doi: 10.3324/haematol.2016.156356.

20. Nash R.A., Antin J.H., Karanes C., Fay J.W., Avalos B.R., Yeager A.M., Przepiorka D., Davies S., Petersen F.B., Bartels P., Buell D., Fitzsimmons W., Anasetti C., Storb R., Ratanatharathorn V. Phase 3 study comparing methotrexate and tacrolimus with methotrexate and cyclosporine for prophylaxis of acute graft-versushost disease after marrow transplantation from unrelated donors. Blood 2000;96(6):2062–8. PMID: 10979948.

21. Ratanatharathorn V., Nash R.A., Przepiorka D., Devine S.M., Klein J.L., Weisdorf D., Fay J.W., Nademanee A., Antin J.H., Christiansen N.P., van der Jagt R., Herzig R.H., Litzow M.R., Wolff S.N., Longo W.L., Petersen F.B., Karanes C., Avalos B., Storb R., Buell D.N., Maher R.M., Fitzsimmons W.E., Wingard J.R. Phase III study comparing methotrexate and tacrolimus (prograf, FK506) with methotrexate and cyclosporine for graft-versus-host disease prophylaxis after HLA-identical sibling bone marrow transplantation. Blood 1998;92:2303–14. PMID: 9746768.

22. Kanda Y., Kobayashi T., Mori T., Tanaka M., Nakaseko C., Yokota A., Watanabe R., Kako S., Kakihana K., Kato J., Tanihara A., Doki N., Ashizawa M., Kimura S.I., Kikuchi M., Kanamori H., Okamoto S.; Kanto Study Group for Cell Therapy. A randomized controlled trial of cyclosporine and tacrolimus with strict control of blood concentrations after unrelated bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 2016;51:103–9. doi: 10.1038/bmt.2015.222.

23. Kharfan-Dabaja M., Mhaskar R., Reljic T., Pidala J., Perkins J.B., Djulbegovic B., Kumar A. Mycophenolate mofetil versus methotrexate for prevention of graft-versus-host disease in people receiving allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Cochrane Database Syst Rev 2014;7:CD010280. doi: 10.1002/14651858.CD010280.pub2.

24. Hamilton B.K., Rybicki L., Dean R., Majhail N.S., Haddad H., Abounader D., Hanna R., Sobecks R., Duong H., Hill B.T., Copelan E., Bolwell B., Kalaycio M. Cyclosporine in combination with mycophenolate mofetil versus methotrexate for graft versus host disease prevention in myeloablative HLA-identical sibling donor allogeneic hematopoietic cell transplantation. Am J Hematol 2015;90:144–8. doi: 10.1002/ajh.23882.

25. Ram R., Yeshurun M., Vidal L., Shpilberg O., Gafter-Gvili A. Mycophenolate mofetil vs. methotrexate for the prevention of graftversus- host-disease-systematic review and meta-analysis. Leuk Res 2014;38:352–60. doi: 10.1016/j.leukres.2013.12.012.

26. Chhabra S., Liu Y., Hemmer M.T., Costa L., Pidala J.A., Couriel D.R., Alousi A.M., Majhail N.S., Stuart R.K., Kim D., Ringden O., Urbano-Ispizua A., Saad A., Savani B.N., Cooper B., Marks D.I., Socie G., Schouten H.C., Schoemans H., Abdel-Azim H., Yared J., Cahn J.Y., Wagner J., Antin J.H., Verdonck L.F., Lehmann L., Aljurf M.D., MacMillan M.L., Litzow M.R., Solh M.M., Qayed M., Hematti P., Kamble R.T., Vij R., Hayashi R.J., Gale R.P., Martino R., Seo S., Hashmi S.K., Nishihori T., Teshima T., Gergis U., Inamoto Y., Spellman S.R., Arora M., Hamilton B.K. Comparative analysis of calcineurin inhibitor-based methotrexate and mycophenolate mofetil-containing regimens for prevention of graftversus- host disease after reduced-intensity conditioning allogeneic transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2019;25:73–85. doi: 10.1016/j.bbmt.2018.08.018.

27. Finke J., Bethge W.A., Schmoor C., Ottinger H.D., Stelljes M., Zander A.R., Volin L., Ruutu T., Heim D.A., Schwerdtfeger R., Kolbe K., Mayer J., Maertens J.A., Linkesch W., Holler E., Koza V., Bornhäuser M., Einsele H., Kolb H.J., Bertz H., Egger M., Grishina O., Socié G.; ATG-Fresenius Trial Group. Standard graftversus- host disease prophylaxis with or without anti-T-cell globulin in haematopoietic cell transplantation from matched unrelated donors: a randomised, open-label, multicentre phase 3 trial. Lancet Oncol 2009;10:855–64. doi: 10.1016/S1470-2045(09)70225-6.

28. Finke J., Schmoor C., Bethge W.A., Ottinger H., Stelljes M., Volin L., Heim D., Bertz H., Grishina O., Socie G. Long-term outcomes after standard graft-versus-host disease prophylaxis with or without antihuman- T-lymphocyte immunoglobulin in haemopoietic cell transplantation from matched unrelated donors: fi nal results of a randomised controlled trial. Lancet Haematol 2017;4:e293–301. doi: 10.1016/S2352-3026(17)30081-9.

29. Walker I., Panzarella T., Couban S., Couture F., Devins G., Elemary M., Gallagher G., Kerr H., Kuruvilla J., Lee S.J., Moore J., Nevill T., Popradi G., Roy J., Schultz K.R., Szwajcer D., Toze C., Foley R.; Canadian Blood and Marrow Transplant Group. Pretreatment with antithymocyte globulin versus no anti-thymocyte globulin in patients with haematological malignancies undergoing haemopoietic cell transplantation from unrelated donors: a randomised, controlled, open-label, phase 3, multicentre trial. Lancet Oncol 2016;17:164–73. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00462-3.

30. Kröger N., Solano C., Wolschke C., Bandini G, Patriarca F., Pini M., Nagler A., Selleri C., Risitano A., Messina G., Bethge W., Pérez de Oteiza J., Duarte R., Carella A.M., Cimminiello M., Guidi S., Finke J., Mordini N., Ferra C., Sierra J., Russo D., Petrini M., Milone G., Benedetti F., Heinzelmann M., Pastore D., Jurado M., Terruzzi E., Narni F., Völp A., Ayuk F., Ruutu T., Bonifazi F. Antilymphocyte globulin for prevention of chronic graft-versus-host disease. N Engl J Med 2016;374:43–53. doi: 10.1056/NEJMoa1506002.

31. Bonifazi F., Solano C., Wolschke C., Sessa M., Patriarca F., Zallio F., Nagler A., Selleri C., Risitano A.M., Messina G., Bethge W., Herrera P., Sureda A., Carella A.M., Cimminiello M., Guidi S., Finke J., Sorasio R., Ferra C., Sierra J., Russo D., Benedetti E., Milone G., Benedetti F., Heinzelmann M., Pastore D., Jurado M., Terruzzi E., Narni F., Völp A., Ayuk F., Ruutu T., Kröger N. Acute GVHD prophylaxis plus ATLG after myeloablative allogeneic haemopoietic peripheral blood stem-cell transplantation from HLA-identical siblings in patients with acute myeloid leukaemia in remission: fi nal results of quality of life and long-term outcome analysis of a phase 3 randomised study. Lancet Haematol 2019;6:e89–99. doi: 10.1016/S2352-3026(18)30214-X.

32. Rubio M.T., D’Aveni-Piney M., Labopin M., Hamladji R.M., Sanz M.A., Blaise D., Ozdogu H., Daguindeau E., Richard C., Santarone S., Irrera G., Yakoub-Agha I., Yeshurun M., Diez-Martin J.L., Mohty M., Savani B.N., Nagler A. Impact of in vivo T cell depletion in HLA-identical allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia in fi rst complete remission conditioned with a fl udarabine iv-busulfan myeloablative regimen: a report from the EBMT Acute Leukemia Working Party. J Hematol Oncol 2017;10(1):31. doi: 10.1186/s13045-016-0389-4.

33. Neumann T., Schneidewind L., Weigel M., Plis A., Vaizian R., Schmidt C.A., Krüger W. Ruxolitinib for Therapy of Graft-versus- Host Disease. Biomed. Res Int 2019;2019:8163780. doi: 10.1155/2019/8163780.

34. Koc S., Leisenring W., Flowers M.E., Anasetti C., Deeg H.J., Nash R.A., Sanders J.E., Witherspoon R.P., Storb R., Appelbaum F.R., Martin P.J. Therapy for chronic graft-versus-host disease: a randomized trial comparing cyclosporine plus prednisone versus prednisone alone. Blood 2002;100:48–51. doi: 10.1182/blood.v100.1.48.

35. Sullivan K.M., Witherspoon R.P., Storb R., Weiden P., Flournoy N., Dahlberg S., Deeg H.J., Sanders J.E., Doney K.C., Appelbaum F.R., McGuffi n R., McDonald G.B., Meyers J., Schubert M.M., Gauvreau J., Shulman H.M., Sale G.E., Anasetti C., Loughran T.P., Strom S., Nims J., Thomas E.D. Prednisone and azathioprine compared with prednisone and placebo for treatment of chronic graft-v-host disease: prognostic infl uence of prolonged thrombocytopenia after allogeneic marrow transplantation. Blood 1988;72:546–54. PMID: 3042041.

36. Arora M., Wagner J.E., Davies S.M., Blazar B.R., Defor T., Enright H., Miller W.J., Weisdorf D.F. Randomized clinical trial of thalidomide, cyclosporine, and prednisone versus cyclosporine and prednisone as initial therapy for chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 2001;7:265–73. doi: 10.1053/bbmt.2001.v7.pm11400948.

37. Yadav H., Peters S.G., Keogh K.A., Hogan W.J., Erwin P.J., West C.P., Kennedy C.C. Azithromycin for the Treatment of Obliterative Bronchiolitis after Hematopoietic Stem Cell Transplantation: A Systematic Review and Meta-Analysis. Biol Blood Marrow Transplant 2016;22(12):2264–9. doi: 10.1016/j.bbmt.2016.08.027.

38. Williams K.M., Cheng G.S., Pusic I., Jagasia M., Burns L., Ho V.T., Pidala J., Palmer J., Johnston L., Mayer S., Chien J.W., Jacobsohn D.A., Pavletic S.Z., Martin P.J., Storer B.E., Inamoto Y., Chai X., Flowers M.E.D., Lee S.J. Fluticasone, Azithromycin, and Montelukast Treatment for New-Onset Bronchiolitis Obliterans Syndrome after Hematopoietic Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2016;22(4):710–6. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.10.009.

39. Hakim A., Cooke K.R., Pavletic S.Z., Khalid M., Williams K.M., Hashmi S.K. Diagnosis and treatment of bronchiolitis obliterans syndrome accessible universally. Bone Marrow Transplant 2019;54:383–92. doi: 10.1038/s41409-018-0266-6.

40. Bergeron A., Chevret S., Granata A., Chevallier P., Vincent L., Huynh A., Tabrizi R., Labussiere-Wallet H., Bernard M., Chantepie S., Bay J.O., Thiebaut-Bertrand A., Thepot S., Contentin N., Fornecker L.M., Maillard N., Risso K., Berceanu A., Blaise D., Peff ault de La Tour R., Chien J.W., Coiteux V., Socié G.; ALLOZITHRO Study Investigators. Eff ect of azithromycin on airfl ow decline-free survival after allogeneic hematopoietic stem cell transplant: the ALLOZITHRO randomized clinical trial. JAMA 2017;318:557–66. doi: 10.1001/jama.2017.9938.

41. Zeiser R. Biology-driven developments in the therapy of acute graftversus- host disease. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2018;2018(1):236–41. DOI: 10.1182/asheducation-2018.1.236.

42. Zeiser R., Blazar B.R. Preclinical models of acute and chronic graftversus- host disease: how predictive are they for a successful clinical translation? Blood 2016;127(25):3117–26. doi: 10.1182/blood-2016-02-699082.

43. Escamilla Gomez V., Garcia-Gutiеrrez V., Lоpez Corral L., Garcia Cadenas I., Pеrez Martinez A., Mаrquez Malaver F.J., Caballero- Velаzquez T., Gonzаlez Sierra P.A., Viguria Alegria M.C., Parra Salinas I.M., Calderon Cabrera C., Gonzаlez Vicent M., Rodriguez Torres N., Parody Porras R., Ferra Coll C., Orti G., Valcаrcel Ferreiras D., De la Cаmara LLanzа R., Molеs P., Velаzquez-Kennedy K., João Mende M., Caballero Barrigоn D., Pеrez E., Martino Bofarull R., Saavedra Gerosa S., Sierra J., Poch M., Zudaire Ripa M.T., Diaz Pеrez M.A., Molina Angulo B., Sаnchez Ortega I., Sanz Caballer J., Montoro Gоmez J., Espigado Tocino I., Pеrez-Simоn J.A. Ruxolitinib in refractory acute and chronic graft-versus-host disease: a multicenter survey study. Bone Marrow Transplant 2020;55(3):641–8. doi: 10.1038/s41409-019-0731-x.

44. Khoury H.J., Langston A.A., Kota V.K., Wilkinson J.A., Pusic I., Jillella A., Bauer S., Kim A.S., Roberts D., Al-Kadhimi Z., Bodo I., Winton E., Arellano M., DiPersio J.F. Ruxolitinib: a steroid sparing agent in chronic graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant 2018;53(7):826–31. doi: 10.1038/s41409-017-0081-5.

45. Zeiser R., Burchert A., Lengerke C., Verbeek M., Maas-Bauer K., Metzelder S.K., Spoerl S., Ditschkowski M., Ecsedi M., Sockel K., Ayuk F., Ajib S., de Fontbrune F.S., Na I.K., Penter L., Holtick U., Wolf D., Schuler E., Meyer E., Apostolova P., Bertz H., Marks R., Lübbert M., Wäsch R., Scheid C., Stölzel F., Ordemann R., Bug G., Kobbe G., Negrin R., Brune M., Spyridonidis A., Schmitt-Gräff A., van der Velden W., Huls G., Mielke S., Grigoleit G.U., Kuball J., Flynn R., Ihorst G., Du J., Blazar B.R., Arnold R., Kröger N., Passweg J., Halter J., Sociе G., Beelen D., Peschel C., Neubauer A., Finke J., Duyster J., von Bubnoff N. Ruxolitinib in corticosteroidrefractory graft-versus-host disease after allogeneic stem cell transplantation: a multicenter survey. Leukemia 2015;29(10):2062–8. doi: 10.1038/leu.2015.212.