Тромботическая микроангиопатия, ассоциированная с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток: общая характеристика и пример из клинической практики

Ассоциированная с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), или трансплантационно-ассоциированная тромботическая микроангиопатия (ТА-ТМА), в настоящее время является общепризнанным и тяжелым осложнением ТГСК с высоким риском летальности. ТМА характеризуется микроангиопатической гемолитической анемией и тромбоцитопенией, возникающими в результате скопления тромбоцитов в микроциркуляторном русле, что приводит к дисфункции ишемизированного органа. В основе патогенеза ТА-ТМА лежит повреждение эндотелия различными триггерными факторами (в частности, химиотерапевтические агенты в режиме кондиционирования, применение ингибиторов кальциневрина, аллореактивность, инфекционные агенты), вследствие чего создаются провоспалительный и протромботический статусы, а также запускаются классический и альтернативный пути активации системы комплемента. В статье представлены основные особенности терминологии, патогенеза, клинических проявлений ТА-ТМА, а также существующие в настоящее время терапевтические стратегии, применяемые при данной патологии. На клиническом примере продемонстрированы основные проблемы ведения пациентов с ТА-ТМА.

1. Jodele S., Laskin B.L., Dandoy C.E., Myers K.C., El-Bietar J., Davies S.M., Goebel J., Dixon B.P. A new paradigm: Diagnosis and management of HSCT-associated thrombotic microangiopathy as multi-system endothelial injury. Blood Rev 2015;29(3):191‒204. doi:10.1016/j.blre.2014.11.001.

2. Carreras E., Dufour C., Mohty M., Kröger N. (eds.). The EBMT Handbook. Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. This Springer, 2019. 688 р.

3. Scully M., Cataland S., Coppo P., de la Rubia J., Friedman K.D., Hovinga J.K., Lämmle B., Matsumoto M., Pavenski K., Sadler Е., Sarode R., Wu H.; International Working Group for Thrombotic Thrombocytopenic Purpura. Consensus on the standardization of terminology in thrombotic thrombocytopenic purpura and related thrombotic microangiopathies. J Thromb Haemost 2017;15:312–22. doi: 10.1111/jth.13571.

4. Jodele S., Zhang K., Zou F., Laskin B., Dandoy C.E., Myers K.C., Lane А., Meller J., Medvedovic M., Chen J., Davies S.M. The genetic fingerprint of susceptibility for transplant-associated thrombotic microangiopathy. Blood 2016;127:989–96. doi: 10.1182/blood-2015-08-663435.

5. Khosla J., Yeh A.C., Spitzer T.R., Dey B.R. Hematopoietic stem cell transplant-associated thrombotic microangiopathy: current paradigm and novel therapies. Bone Marrow Transplant 2018;53:129–37. doi: 10.1038/bmt.2017.207.

6. Jodele S., Davies S.M., Lane A., Khoury J., Dandoy C., Goebel J., Myers K., Grimley M., Bleesing J., El-Bietar J., Wallace G., Chima R.S., Paff Z., Laskin B.L. Diagnostic and risk criteria for HSCT-associated thrombotic microangiopathy: a study in children and young adults. Blood 2014;124:645–53. doi: 10.1182/blood-2014-03-564997.

7. Ho V.T., Cutler C., Carter S., Martin P., Adams R., Horowitz M., Ferrara J., Soiffer R., Giralt S. Blood and marrow transplant clinical trials network toxicity committee consensus summary: thrombotic microangiopathy after hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2005;11:571–5. doi: 10.1016/j.bbmt.2005.06.001.

8. Ruutu T., Barosi G., Benjamin R.J., Clark R.E., George J.N., Gratwohl A., Holler E., Iacobelli M., Kentouche K., Lämmle B., Moake J.L., Richardson P., Socié G., Zeigler Z., Niederwieser D., Barbui T.; European Group for Blood and Marrow Transplantation; European LeukemiaNet. Diagnostic criteria for hematopoietic stem cell transplant-associated microangiopathy: results of a consensus process by an International Working Group. Haematologica 2007;92:95–100. doi: 10.3324/haematol.10699.

9. Cho B.S., Yahng S.A., Lee S.E., Eom K.S., Kim Y.J., Kim H.J., Lee S., Min C.K., Cho G.S., Kim D.W., Lee J.W., Min W.S., Park C.W. Validation of recently proposed consensus criteria for thrombotic microangiopathy after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation. Transplantation 2010;90:918–26. doi: 10.1097/tp.0b013e3181f24e8d.

10. Ruutu T., Hermans J., Niederwieser D., Gratwohl A., Kiehl M., Volin L., Bertz H., Ljungman P., Spence D., Verdonck L.F., Prentice H.G., Bosi A., du Toit C.E., Brinch L., Apperley J.F.; EBMT Chronic Leukaemia Working Party. Thrombotic thrombocytopenic purpura after allogeneic stem cell transplantation: a survey of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Br J Haematol 2002;118:1112–9. doi: 10.1046/j.1365-2141.2002.03721.x.

11. George J.N., Selby G.B. Thrombotic microangiopathy after allogeneic bone marrow transplantation: a pathologic abnormality associated with diverse clinical syndromes. Bone Marrow Transplant 2004;33:1073–4. doi: 10.1038/sj.bmt.1704513.

12. Uderzo C.C., Jodele S., Missiry M.E., Ciceri F., Busca A., Bacigalupo A., Corbacioglu S. Transplant-associated thrombotic microangiopathy (TA-TMA) and consensus based diagnostic and therapeutic recommendations: which TA-TMA patients to treat and when? J Bone Marrow Res 2014;2:152–9. doi: 10.4172/2329-8820.1000152.

13. Yeates L., Slatter M.A., Bonanomi S., Lim F.L.W.I., Ong S.Y., Dalissier A., Barberi W., Shulz A., Duval M., Heilmann C., Willekens A., Hwang W.H.Y., Uderzo C., Bader P., Gennery A.R. Use of defibrotide to treat transplant-associated thrombotic microangiopathy: a retrospective study of the paediatric diseases and inborn errors working parties of the European Society of Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant 2017;52:762–4. doi:10.1038/bmt.2016.351.

14. Jodele S., Fukuda T., Mizuno K., Vinks A.A., Laskin B.L., Goebel J., Dixon B.P., Chima R.S., Hirsch R, Teusink A., Lazear D., Lane A., Myers K.C., Dandoy C.E., Davies S.M. Variable Eculizumab Clearance Requires Pharmacodynamic Monitoring to Optimize Therapy for Thrombotic Microangiopathy after Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2016;22(2):307‒15. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.10.002.

15. Uderzo C., Bonanomi S., Busca A., Renoldi M., Ferrari P., Iacobelli M., Morreale G., Lanino E., Annaloro C., Della Volpe A., Alessandrino P., Longoni D., Locatelli F., Sangalli H., Rovelli A. Risk factors and severe outcome in thrombotic microangiopathy after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Transplantation 2006;82:638‒44. doi: 10.1097/01.tp.0000230373.82376.46.

16. Narimatsu H., Kami M., Hara S., Matsumura T., Miyakoshi S., Kusumi E., Kakugawa Y., Kishi Y., Murashige N., Yuji K., Masuoka K., Yoneyama A., Wake A., Morinaga S., Kanda Y. Intestinal thrombotic microangiopathy following reduced-intensity umbilical cord blood transplantation. Bone Marrow Transplant 2005;36:517‒23. doi: 10.1038/sj.bmt.1705099.

17. Corti P., Uderzo C., Tagliabue A., Della Volpe A., Annaloro C., Tagliaferri E., Balduzzi A. Defibrotide as a promising treatment for thrombotic thrombocytopenic purpura in patients undergoing bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 2002;29:542‒3. doi: 10.1038/sj.bmt.1703414.

18. Davì G., Catalano I., Belvedere M., Amato S., Mogavero A., Giammarresi C., Alaimo P., Notarbartolo A. Effects of defibrotide on fibrinolytic activity in diabetic patients with stable angina pectoris. Thromb Res 1992;65:211‒20. doi: 10.1016/0049-3848(92)90241-2.

19. Cella G., Sbarai A., Mazzaro G., Motta G., Carraro P., Andreozzi G.M., Hoppensteadt D.A., Fareed J. Tissue factor pathway inhibitor release induced by defibrotide and heparins. Clin Appl Thromb Hemost 2001;7:225‒8. doi: 10.1177/107602960100700308.

20. Falanga A., Vignoli A., Marchetti M., Barbui T. Defibrotide reduces procoagulant activity and increases fibrinolytic properties of endothelial cells. Leukemia 2003;17:1636‒42. doi: 10.1038/sj.leu.2403004.

21. Palmer K.J., Goa K.L. Defibrotide. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in vascular disorders. Drugs 1993;45:259‒94. doi: 10.2165/00003495-199345020-00007.

22. Laskin B.L., Goebel J., Davies S.M., Jodele S. Small vessels, big trouble in the kidneys and beyond: hematopoietic stem cell transplantation associated thrombotic microangiopathy. Blood 2011;118:1452‒62. doi: 10.1182/blood-2011-02-321315.

23. Richardson P.G., Corbacioglu S., Ho V.T., Kernan N.A., Lehmann L., Maguire C., Maglio M., Hoyle M., Sardella M., Sergio G., Holler E., Carreras E., Niederwieser D., Soiffer R. Drug safety evaluation of defibrotide. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123‒36. doi: 10.1517/14740338.2012.749855.

24. Marr H., McDonald E.J., Merriman E., Smith M., Mangos H., Stoddart C., Ganly P. Successful treatment of transplant-associated microangiopathy with rituximab. N Z Med J 2009;122:72‒4. doi: 10.1182/blood.V112.11.4337.4337.

25. Carella A.M., DʼArena G., Greco M.M., Nobile M., Cascavilla N. Rituximab for allo-SCT-associated thrombotic thrombocytopenic purpura. Bone Marrow Transplant 2008;41:1063‒5. doi: 10.1038/bmt.2008.25.

26. Au W.Y., Ma E.S., Lee T.L., Ha S.Y., Fung A.T., Lie A.K.W., Kwong Y.L. Successful treatment of thrombotic microangiopathy after hematopoietic stem cell transplantation with rituximab. Br J Haematol 2007;137:475‒8. doi: 10.1111/j.1365-2141.2007.06588.x.

27. Эмирова Х.М., Орлова О.М., Музуров А.Л., Генералова Г.А., Панкратенко Т.Е., Абасеева Т.Ю., Шаталов П.А., Козина А.А., Ильинский В.В., Шустер А.М., Кудлай Д.А. Опыт применения Элизарии® при атипичном гемолитико-уремическом синдроме. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 2019;98(5):225‒9.

28. Птушкин В.В., Кулагин А.Д., Лукина Е.А., Давыдкин И.Л., Константинова Т.С., Шамрай В.С., Минаева Н.В., Кудлай Д.А., Гапченко Е.В., Маркова О.А., Борозинец А.Ю. Результаты открытого многоцентрового клинического исследования Ib фазы по оценке безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики первого биоаналога экулизумаба у нелеченых пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией в фазе индукции терапии. Терапевтический архив 2020;92(7):77–84. doi: 10.26442/00403660.2020.07.000818.

29. Kulagin A., Ptushkin V., Lukina E., Gapchenko E., Markova O., Zuev E., Kudlay D. Phase III clinical trial of Elizaria® and Soliris® in adult patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: results of comparative analysis of efficacy, safety, and pharmacological data. Blood 2019;134(Supp1):3748. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-125693.