Механизмы действия стволовых клеток: реальность и гипотезы

Несмотря на многолетнюю историю изучения стволовых клеток (СК), механизмы их действия до сих пор не до конца понятны. Классическим примером может служить описанное негематологическое действие гемопоэтических СК (ГСК), предположительно за счет способности к трансдифференцировке и слиянию. В фокусе клинического применения в рамках регенеративной медицины находятся мезенхимальные стромальные клетки (МСК), причем понимание путей реализации их регенеративного потенциала существенно эволюционировало. МСК были открыты и описаны как структурная единица ниши ГСК, отвечающая за репарацию соединительной ткани методом дифференцировки. Однако впоследствии выяснилось, что они являются регулятором разнообразных процессов в организме в целом. К таким процессам относятся противовоспалительный, антифибротический, иммуномодулирующий эффекты, реализующиеся различными путями. Среди этих путей уже определен паракринный механизм – выделение различных факторов роста, экзосом и микровезикул, механизм прямого переноса митохондрий и других клеточных органелл от клетки к клетке при помощи туннелирующих нанотрубок, механизм эффероцитоза. Одним из последних открытий в этой области было иммуномодулирующее действие апоптотических МСК.
В целом изучение механизмов действия СК является живой, развивающейся областью науки, в которой еще не скоро будет сказано последнее слово.

1. Rodriguez-Fraticelli A.E., Wolock S.L., Weinreb C.S., Panero R., Patel S.H., Jankovic M., Sun J., Calogero R.A., Klein A.M., Camargo F.D. Clonal analysis of lineage fate in native haematopoiesis. Nature 2018;553:212–6. doi: 10.1038/nature25168.

2. Caplan A.I., Bruder S.P. Mesenchymal stem cells: building blocks for molecular medicine in the 21st century. Trends Mol Med 2001;7(6):259–64. doi: 10.1016/s1471-4914(01)02016-0.

3. Ito K., Ito K. Hematopoietic stem cell fate through metabolic control. Exp Hematol 2018;64:1–11. doi: 10.1016/j.exphem.2018.05.005.

4. Montecino-Rodriguez E., Leathers H., Dorshkind K. Bipotential B-macrophage progenitors are present in adult bone marrow. Nat Immunol 2001;2:83–8. doi: 10.1038/83210.

5. Lee C.K., Kim J.K., Kim Y., Lee M.K., Kim K., Kang J.K., Hofmeister R., Durum S.K., Han S.S. Generation of macrophages from early T progenitors in vitro. J Immunol 2001;166:5964–9. doi: 10.4049/jimmunol.166.10.5964.

6. Pesaresi M., Sebastian-Perez R., Pia Cosma M. Dedifferentiation, transdifferentiation and cell fusion: in vivo reprogramming strategies for regenerative medicine. FEBS J 2019;286(6):1074–93. doi: 10.1111/febs.14633.

7. Newsome P.N., Johannessen I., Boyle S., Dalakas E., McAulay K.A., Samuel K., Rae F., Forrester L., Turner M.L., Hayes P.C., Harrison D.J., Bickmore W.A., Plevris J.N. Human cord blood– derived cells can differentiate into hepatocytes in the mouse liver with no evidence of cellular fusion. Gastroenterology 2003;124:1891–900. doi: 10.1016/s0016-5085(03)00401-3.

8. Cogle C.R., Yachnis A.T., Laywell E.D., Zander D.S., Wingard J.R., Steindler D.A., Scott E.W. Bone marrow transdifferentiation in brain after transplantation: a retrospective study. Lancet 2004;363:1432–7. doi: 10.1016/S0140-6736(04)16102-3.

9. Spees J.L., Lee R.H., Gregory C.A. Mechanisms of mesenchymal stem/stromal cell function. Stem Cell Res Ther 2016;7(1):125. doi: 10.1186/s13287-016-0363-7.

10. Aggarwal S., Pittenger M.F. Human mesenchymal stem cells modulate allogeneic immune cell responses. Blood 2005;105(4):1815–22. doi: 10.1182/blood-2004-04-1559.

11. Waterman R.S., Tomchuck S.L., Henkle S.L., Betancourt A.M. A new mesenchymal stem cell (MSC) paradigm: polarization into a proinflammatory MSC1 or an Immunosuppressive MSC2 phenotype. PLoS One 2010;5(4):e10088. doi: 10.1371/journal.pone.0010088.

12. Rosado M.M., Bernardo M.E., Scarsella M., Conforti A., Giorda E., Biagini S., Cascioli S., Rossi F., Guzzo I., Vivarelli M., Strologo L.D., Emma F., Locatelli F., Carsetti R. Inhibition of B-cell proliferation and antibody production by mesenchymal stromal cells is mediated by T cells. Stem Cells Dev 2015;24(1):93–103. doi: 10.1089/scd.2014.0155.

13. Nemeth K., Keane-Myers A., Brown J.M., Metcalfe D.D., Gorham J.D., Bundoc V.G., Hodges M.G., Jelinek I., Madala S., Karpati S., Mezey E. Bone marrow stromal cells use TGF-beta to suppress allergic responses in a mouse model of ragweed-induced asthma. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107(12):5652–7. doi: 10.1073/pnas.0910720107.

14. Gao F., Chiu S.M., Motan D.A.L., Zhang Z., Chen L., Ji H-L., Tse H.-F., Fu Q.-L., Lian Q. Mesenchymal stem cells and immunomodulation: current status and future prospects. Cell Death Dis2016;7:e2062. doi: 10.1038/cddis.2015.327.

15. Mangi A.A., Noiseux N., Kong D., He H., Rezvani M., Ingwall J.S., Dzau V.J. Mesenchymal stem cells modified with Akt prevent remodeling and restore performance of infarcted hearts. Nat Med 2003;9(9):1195–201. doi: 10.1038/nm912.

16. Usunier B., Benderitter M., Tamarat R., Chapel A. Management of fibrosis: the mesenchymal stromal cells breakthrough. Stem Cells Int 2014;2014:340257. doi: 10.1155/2014/340257

17. Ortiz L.A., Gambelli F., McBride C., Gaupp D., Baddoo M., Kaminski N., Phinney D.G. Mesenchymal stem cell engraftment in lung is enhanced in response to bleomycin exposure and ameliorates its fibrotic effects. Proc Nat Acad Sci USA 2003;100(14):8407–11. doi: 10.1073/pnas.1432929100.

18. Litwack G. (ed.). Growth factors and cytokines, in Human Biochemistry and Disease. Elsevier Academic Press, 2008. Pp. 587–683.

19. Shen C., Lie P., Mia T., Yu M., Lu Q., Feng T., Li J., Zu T., Liu X., Li H. Conditioned medium from umbilical cord mesenchymal stem cells induces migration and angiogenesis. Mol Med Rep 2015;12:20–30. doi: 10.3892/mmr.2015.3409.

20. Rustom A., Saffrich R., Markovic I., Walther P., Gerdes H.H. Nanotubular highways for intercellular organelle transport. Science 2004;303(5660):1007–10. doi: 10.1126/science.1093133.

21. Onfelt B., Nedvetzki S., Benninger R.K., Purbhoo M.A., Sowinski S., Hume A.N., Seabra M.C., Neil M.A.A., French P.M.W., Davis D.M. Structurally distinct membrane nanotubes between human macrophages support long-distance vesicular traffic or surfing of bacteria. J Immunol 2006;177:8476–83. doi: 10.4049/jimmunol.177.12.8476.

22. Islam M.N., Das S.R., Emin M.T., Wei M., Li Sun L., Westphalen K., Rowlands D.J., Quadri S.K., Bhattacharya S., Bhattacharya J. Mitochondrial transfer from bone-marrow-derived stromal cells to pulmonary alveoli protects against acute lung injury. Nat Med 2012;18:759–65. doi: 10.1038/nm.2736.

23. Gousset K., Marzo L., Commere P.H., Zurzolo C. Myo10 is a key regulator of TNT formation in neuronal cells. J Cell Sci 2013;126:4424–35. doi: 10.1242/jcs.129239.

24. Nemeth K., Leelahavanichkul A., Yuen P.S., Mayer B., Parmelee A., Doi K., Robey P.G., Leelahavanichkul K., Koller B.H., Brown J.M., Hu X., Jelinek I., Star R.A., Mezey E. Bone marrow stromal cells attenuate sepsis via prostaglandin E(2)-dependent reprogramming of host macrophages to increase their interleukin-10 production. Nat Med 2009;15:42–9. doi: 10.1038/nm.1905.

25. Elliott M.R., Koster K.M., Murphy P.S. Efferocytosis Signaling in the Regulation of Macrophage Inflammatory Responses. J Immunol 2017;198:1387–94. doi: 10.4049/jimmunol.1601520.

26. Weiss A.R.R., Dahlke M.H. Immunomodulation by Mesenchymal Stem Cells (MSCs): Mechanisms of Action of Living, Apoptotic, and Dead MSCs. Front Immunol 2019;10:1191. doi: 10.3389/fimmu.2019.01191.

27. Johnson C.L., Soeder Y., Dahlke M.H. Concise review: mesenchymal stromal cell-based approaches for the treatment of acute respiratory distress and sepsis syndromes. Stem Cells Transl Med 2017;6:1141–51. doi: 10.1002/sctm.16-0415.

28. Yip H.K., Chang Y.C., Wallace C.G., Chang L.T., Tsai T.-H., Chen Y.-L., Chang H.-W., Leu S., Tsai C.-Y., Yeh K.-H., Sun C.-K., Yen C.-H. Melatonin treatment improves adipose-derived mesenchymal stem cell therapy for acute lung ischemia-reperfusion injury. J Pineal Res 2013;54:207–21. doi: 10.1111/jpi.12020.

29. Galipeau J., Sensebe L. Mesenchymal Stromal Cells: Clinical Challenges and Therapeutic Opportunities 2018;22(6):824–33. doi: 10.1016/j.stem.2018.05.004.

30. Thum T., Bauersachs J., Poole-Wilson P.A., Volk H.D., Anker S.D. The dying stem cell hypothesis: immune modulation as a novel mechanism for progenitor cell therapy in cardiac muscle. J Am Coll Cardiol 2005;46:1799–802. doi: 10.1016/j.jacc.2005.07.053.

31. Gonçalves F.D.C., Luk F., Korevaar S.S., Bouzid R., Paz A.H., Lopez-Iglesias C., Baan C.C., Merino A., Hoogduijn M.J. Membrane particles generated from mesenchymal stromal cells modulate immune responses by selective targeting of pro-inflammatory monocytes. Sci Rep 2017;7(1):12100. doi: 10.1038/s41598-017-12121-z.