Роль GD2 как диагностического и прогностического опухолевого маркера при нейробластоме (обзор литературы)

Нейробластома (НБ) – редкая злокачественная опухоль, которая характеризуется крайне вариабельным биологическим поведением, включающим спонтанную и индуцированную регрессию, созревание и прогрессию. Для оценки прогноза и ответа на терапию при НБ используется определение ряда онкологических маркеров, таких как нейрон-специфическая енолаза, лактатдегидрогеназа, ферритин. Тем не менее разработанные до настоящего момента модели оценки прогноза не позволяют полностью предсказать специфику течения заболевания. В связи с этим создание методов мониторинга статуса опухоли в режиме реального времени, основанное на анализе циркулирующих опухолевых биомаркеров, представляется чрезвычайно актуальным. Характерной особенностью НБ является экспрессия на поверхности опухолевых клеток различных ганглиозидов. В частности, до 30 % всех ганглиозидов достигает содержание дисиалоганглиозида GD2. При этом уровень экспрессии GD2 зависит от дифференцировки нейрогенных опухолей: наибольшие концентрации определяются на клетках НБ, наименьшие – на ганглионейробластоме и ганглионейроме. Феномен «шеддинга», так называемого смывания, GD2 с мембраны клеток НБ позволяет оценивать его концентрации в периферическом кровотоке. В статье рассмотрен эволюционный путь методологии детекции GD2 в сыворотке крови с акцентом на недавно пришедшую в медицинскую отрасль методику жидкостной хроматографии/ тандемной масс-спектрометрии, применение которой может стать отправной точкой в становлении GD2 как растворимого биомаркера опухолевого процесса, безусловно, являющегося мощным приложением в клинической практике, дающим надежду на улучшение диагностики, прогноза и стратегии риск-адаптированной терапии, основанных на четко определенных, измеримых детерминантах в соответствии с концепцией доказательной медицины.

1. Spix C., Pastore G., Sankila R., Stiller C.A., Steliarova-Foucher E. Neuroblastoma incidence and survival in European children (1978–1997): report from the Automated Childhood Cancer Information System project. Eur J Cancer. 2006;42(13):2081–91. doi:10.1016/j.ejca.2006.05.008. PMID:16919772.

2. Matthay K.K., Maris J.M., Schleiermacher G., Nakagawara A., Mackall C.L., Diller L., Weiss W.A. Neuroblastoma. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16078. doi:10.1038/nrdp.2016.78. PMID:27830764.

3. Berthold F., Spix C., Kaatsch P., Lampert F. Incidence, Survival, and Treatment of Localized and Metastatic Neuroblastoma in Germany 1979–2015. Paediatr Drugs. 2017;19(6):577–93. doi:10.1007/s40272-017-0251-3. PMID:28786082.

4. Park J.R., Bagatell R., London W.B., Maris J.M., Cohn S.L., Mattay K.K., Hogarty M.; COG Neuroblastoma Committee. Childrenʼs Oncology Groupʼs 2013 blueprint for research: neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer. 2013;60(6):985–93. doi:10.1002/pbc.24433.

5. Ladenstein R., Ambros I.M., Pötschger U., Amann G., Urban C., Fink F.M., Schmitt K., Jones R., Slociak M., Schilling F., Ritter J., Berthold F., Gadner H., Ambros P.F. Prognostic significance of DNA di-tetraploidy in neuroblastoma. Med Pediatr Oncol. 2001;36(1):83–92. doi:10.1002/1096-911X(20010101)36:1<83::AID-MPO1020>3.0.CO;2-9. PMID:11464912.

6. Simon T., Spitz R., Faldum A., Hero B., Berthold F. New definition of low-risk neuroblastoma using stage, age, and 1p and MYCN status. J Pediatr Hematol Oncol. 2004;26(12):791–6. PMID:15591897.

7. Petrov I., Suntsova M., Ilnitskaya E., Roumiantsev S., Sorokin M., Garazha A., Spirin P., Lebedev T., Gaifullin N., Larin S., Kovalchuk O., Konovalov D., Prassolov V., Roumiantsev A., Buzdin A. Gene expression and molecular pathway activation signatures of MYCN-amplified neuroblastomas. Oncotarget. 2017;8(48):83768–80. doi:10.18632/oncotarget.19662. PMID:29137381.

8. Wu Z.L., Schwartz E., Seeger R., Ladisch S. Expression of GD2 ganglioside by untreated primary human neuroblastomas. Cancer Res. 1986;46(1):440–3. PMID:3940209.

9. Fleurence J., Fougeray S., Bahri M., Cochonneau D., Clémenceau B., Paris F., Heczey A., Birklé S. Targeting O-Acetyl-GD2 Ganglioside for Cancer Immunotherapy. J Immunol Res. 2017;2017:5604891. doi:10.1155/2017/5604891.

10. Svennerholm L. Chromatographic separation of human brain gangliosides. J Neurochem. 1963;10:613–23. doi:10.1111/j.1471-4159.1963.tb08933.x. PMID:14066623.

11. Lopez P.H., Schnaar R.L. Gangliosides in cell recognition and membrane protein regulation. Curr Opin Struct Biol. 2009;19(5):549–57. doi:10.1016/j.sbi.2009.06.001.

12. Schulz G., Cheresh D.A., Varki N.M., Yu A., Staffileno L.K., Reisfeld R.A. Detection of ganglioside GD2 in tumor tissues and sera of neuroblastoma patients. Cancer Res. 1984;44(12 Pt 1):5914–20. PMID:6498849.

13. Kolter T. Ganglioside biochemistry. ISRN Biochem. 2012;2012:506160. doi:10.5402/2012/506160. PMID:25969757.

14. Sariola H., Terävä H., Rapola J., Saarinen U.M. Cell-surface ganglioside GD2 in the immunohistochemical detection and differential diagnosis of neuroblastoma. Am J Clin Pathol. 1991;96(2):248–52. doi:10.1093/ajcp/96.2.248. PMID:1713742.

15. Portoukalian J., David M.J., Gain P., Richard M. Shedding of GD2 ganglioside in patients with retinoblastoma. Int J Cancer. 1993;53(6):948–51. doi:10.1002/ijc.2910530614.

16. Suzuki M., Cheung N.K. Disialoganglioside GD2 as a therapeutic target for human diseases. Expert Opin Ther Targets. 2015;19(3):349–62. doi:10.1517/14728222.2014.986459.

17. Sait S., Modak S. Anti-GD2 immunotherapy for neuroblastoma. Expert Rev Anticancer Ther. 2017;17(10):889–904. doi:10.1080/14737140.2017.1364995.

18. Yu R.K., Tsai Y.T., Ariga T., Yanagisawa M. Structures, biosynthesis, and functions of gangliosides--an overview. J Oleo Sci. 2011;60(10):537–44. doi:10.5650/jos.60.537. PMID:21937853.

19. Berois N., Osinaga E. Glycobiology of neuroblastoma: impact on tumor behavior, prognosis, and therapeutic strategies. Front Oncol. 2014;4:114. doi:10.3389/fonc.2014.00114. PMID:24904828.

20. Balis F.M., Busch C.M., Desai A.V., Hibbitts E., Naranjo A., Bagatell R., Irwin M., Fox E. The ganglioside GD2 as a circulating tumor biomarker for neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer. 2020;67(1):e28031. doi:10.1002/pbc.28031.

21. Kholodenko I.V., Kalinovsky D.V., Doronin I.I., Deyev S.M., Kholodenko R.V. Neuroblastoma Origin and Therapeutic Targets for Immunotherapy. J Immunol Res. 2018;2018:7394268. doi:10.1155/2018/7394268. PMID:30116755.

22. Busch C.M., Desai A.V., Moorthy G.S., Fox E., Balis F.M. A validated HPLC-MS/MS method for estimating the concentration of the ganglioside, GD2, in human plasma or serum. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2018;1102–1103:60–5. doi:10.1016/j.jchromb.2018.10.010.

23. Yu A.L., Gilman A.L., Ozkaynak M.F., London W.B., Kreissman S.G., Chen H.X., Smith M., Anderson B., Villablanca J.G., Matthay K.K., Shimada H., Grupp S.A., Seeger R., Reynolds C.P., Buxton A., Reisfeld R.A., Gillies S.D., Cohn S.L., Maris J.M., Sondel P.M.; Childrenʼs Oncology Group. Anti-GD2 antibody with GM-CSF, interleukin-2, and isotretinoin for neuroblastoma. N Engl J Med. 2010;363(14):1324–34. doi:10.1056/NEJMoa0911123.

24. Шаманская Т.В., Андреева Н.А., Уталиева Д.Т., Качанов Д.Ю. GD2-направленная иммунотерапия нейробластомы группы высокого риска с использованием химерных антител ch14.18. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2020;19(3):173–88. doi:10.24287/1726-1708-2020-19-3-173-188.

25. Yoshida S., Fukumoto S., Kawaguchi H., Sato S., Ueda R., Furukawa K. Ganglioside G(D2) in small cell lung cancer cell lines: enhancement of cell proliferation and mediation of apoptosis. Cancer Res. 2001;61(10):4244–52. PMID:11358851.

26. Shibuya H., Hamamura K., Hotta H., Matsumoto Y., Nishida Y., Hattori H., Furukawa K., Ueda M., Furukawa K. Enhancement of malignant properties of human osteosarcoma cells with disialyl gangliosides GD2/GD3. Cancer Sci. 2012;103(9):1656–64. doi:10.1111/j.1349-7006.2012.02344.x.

27. Furukawa K., Hamamura K., Ohkawa Y., Ohmi Y., Furukawa K. Disialyl gangliosides enhance tumor phenotypes with differential modalities. Glycoconj J. 2012;29(8–9):579–84. doi:10.1007/s10719-012-9423-0.

28. Ladisch S., Kitada S., Hays E.F. Gangliosides shed by tumor cells enhance tumor formation in mice. J Clin Invest. 1987;79(6):1879–82. doi:10.1172/JCI113031. PMID:3584474.

29. Ladisch S., Ulsh L., Gillard B., Wong C. Modulation of the immune response by gangliosides. Inhibition of adherent monocyte accessory function in vitro. J Clin Invest. 1984;74(6):2074–81. doi:10.1172/JCI111631. PMID:6511916.

30. Diatlovitskaia E.V., Kliuchareva E.V., Matveeva V.A., Sinitsyna E.V., Akhmed-Zade A.Sh. Effect of gangliosides on the cytotoxic activity of natural killers from Syrian hamsters. Biokhimiia. 1985;50(9):1514–6. PMID:4052509.

31. Ladisch S., Wu Z.L. Detection of a tumour-associated ganglioside in plasma of patients with neuroblastoma. Lancet. 1985;1(8421):136–8. doi:10.1016/s0140-6736(85)91906-3. PMID:2857215.

32. Ladisch S., Wu Z.L., Feig S., Ulsh L., Schwartz E., Floutsis G., Wiley F., Lenarsky C., Seeger R. Shedding of GD2 ganglioside by human neuroblastoma. Int J Cancer. 1987;39(1):73–6. doi:10.1002/ijc.2910390113. PMID:3539825.

33. Barkal A., Di Cesare J.L. Influence of sialic acid groups on the retention of glycosphingolipids in blood plasma. Biochim Biophys Acta. 1975;398(2):287–93. doi:10.1016/0005-2760(75)90144-7. PMID:1182139.

34. Czaplicki D., Horwacik I., Kowalczyk A., Wieczorek A., Bolek-Marzec K., Balwierz W., Kozik A., Rokita H. New method for quantitative analysis of GD2 ganglioside in plasma of neuroblastoma patients. Acta Biochim Pol. 2009;56(3):423–31. PMID:19724779.

35. Valentino L., Moss T., Olson E., Wang H.J., Elashoff R., Ladisch S. Shed tumor gangliosides and progression of human neuroblastoma. Blood. 1990;75(7):1564–7. PMID:2317562.

36. Ladisch S., Gillard B. A solvent partition method for microscale ganglioside purifi cation. Anal Biochem. 1985;146(1):220–31. doi:10.1016/0003-2697(85)90419-1. PMID:3993932.

37. Ladisch S., Gillard B. Isolation and purification of gangliosides from plasma. Methods Enzymol. 1987;138:300–6. doi:10.1016/0076-6879(87)38025-5. PMID:3600328.

38. Ledeenr W., Yu R.K. Gangliosides: structures, isolation, and analysis. In: Methods in enzymology. V. Ginsburg (ed.). Vol. 83, Part D. Academic Press, New York, 1982. Pp. 139–191.

39. Terzic T., Cordeau M., Herblot S., Teira P., Cournoyer S., Beaunoyer M., Peuchmaur M., Duval M., Sartelet H. Expression of Disialoganglioside (GD2) in Neuroblastic Tumors: A Prognostic Value for Patients Treated With Anti-GD2 Immunotherapy. Pediatr Dev Pathol. 2018;21(4):355–62. doi:10.1177/1093526617723972.

40. Keyel M.E., Reynolds C.P. Spotlight on dinutuximab in the treatment of high-risk neuroblastoma: development and place in therapy. Biologics. 2018;13:1–12. doi:10.2147/BTT.S114530.

41. Mujoo K., Cheresh D.A., Yang H.M., Reisfeld R.A. Disialoganglioside GD2 on human neuroblastoma cells: target antigen for monoclonal antibody-mediated cytolysis and suppression of tumor growth. Cancer Res. 1987;47(4):1098–104. PMID:3100030.