Препараты аспарагиназы: новый взгляд на механизм действия, побочные эффекты и опыт использования в протоколах группы BFM (Berlin–Frankfurt–Munster)
https://doi.org/10.21682/2311-1267-2021-8-4-81-89
Аннотация
Лекарственные препараты аспарагиназы являются неотъемлемой частью мультикомпонентных схем химиотерапии при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) у детей и взрослых. Несмотря на применение различных протоколов лечения ОЛЛ, набор препаратов одинаков, отличия касаются доз и кратности введения цитостатиков. Первым препаратом аспарагиназы, который стал использоваться в лечении ОЛЛ, была нативная L-аспарагиназа, полученная от Escherichia coli. По мере накопления опыта о нежелательных и побочных эффектах были созданы препараты аспарагиназы, обладающие менее выраженными побочными эффектами: пегилированная форма (ПЕГ-аспарагиназа), аспарагиназа, полученная от Erwinia сhrysanthemi (эрвиназа), и пегилированная форма эрвиназы (кризантаспаза).
Настоящий обзор посвящен современным представлениям о механизмах действия различных препаратов аспарагиназы, фармакологических свойствах и неблагоприятных эффектах. Особое внимание в статье уделено вопросам разработки новых лекарственных форм аспарагиназы, которые помогут минимизировать побочные явления и повысить эффективность препарата. Не менее актуальный вопрос – лекарственный мониторинг аспарагиназы в крови, необходимый для своевременного выявления побочных эффектов и отслеживания эффективности проводимой терапии. Внедрение лекарственного мониторинга поможет индивидуализировать и повысить эффективность лечения ОЛЛ.
Об авторах
Ю. С. Коркина
ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России
Россия
Россия
Ю.С. Коркина: аспирант кафедры детской онкологии им. акад. Л.А. Дурнова
125993, Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1
Т. Т. Валиев
ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия
Россия
Т.Т. Валиев: д.м.н., заведующий отделением детской онкологии и гематологии (химиотерапия гемобластозов) № 1 НИИ детской онкологии и гематологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина; профессор кафедры детской онкологии им. акад. Л.А. Дурнова РМАНПО
125993, Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1
115478, Москва, Каширское шоссе, 23
Список литературы
1. Румянцев А.Г. Эволюция лечения острого лимфобластного лейкоза у детей: эмпирические, биологические и организационные аспекты. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2015;14(1):5–15.
2. Cachumba J.J., Antunes F.A., Peres G.F., Brumano L.P., Santos J.C., Da Silva S.S. Current applications and different approaches for microbial l-asparaginase production. Braz J Microbiol. 2016;47 Suppl 1(Suppl 1):77–85. doi:10.1016/j.bjm.2016.10.004.
3. Muneer F., Siddique M.H., Azeem F., Rasul I., Muzammil S., Zubair M., Afzal M., Nadeem H. Microbial L-asparaginase: purifi cation, characterization and applications. Arch Microbiol. 2020;202(5):967–81. doi:10.1007/s00203-020-01814-1.
4. Lopes A.M., Oliveira-Nascimento L., Ribeiro A., Tairum C.A. Jr, Breyer C.A., Oliveira M.A., Monteiro G., Souza-Motta C.M., Magalhães P.O., Avendaño J.G., Cavaco-Paulo A.M., Mazzola P.G., Rangel-Yagui C.O., Sette L.D., Converti A., Pessoa A. Therapeutic L-asparaginase: upstream, downstream and beyond. Crit Rev Biotechnol. 2017;37(1):82–99. doi:10.3109/07388551.2015.1120705.
5. Hatamzadeh S., Rahnama K., Nasrollahnejad S., Fotouhifar K.B., Hemmati K., White J.F., Taliei F. Isolation and identification of L-asparaginase-producing endophytic fungi from the Asteraceae family plant species of Iran. Peer J. 2020;8:e8309. doi:10.7717/peerj.8309.
6. Rau R.E., Dreyer Z., Choi M.R., Liang W., Skowronski R., Allamneni K.P., Devidas M., Raetz E.A., Adamson P.C., Blaney S.M., Loh M.L., Hunger S.P. Outcome of pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia/lymphoblastic lymphoma with hypersensitivity to pegaspargase treated with PEGylated Erwinia asparaginase, pegcrisantaspase: A report from the Children’s Oncology Group. Pediatr Blood Cancer. 2018;65(3):10.1002/pbc.26873. doi:10.1002/pbc.26873.
7. Государственный реестр лекарственных средств. [Электронный ресурс]: http://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx (дата обращения 20.11.2021).
8. Asselin B., Rizzari C. Asparaginase pharmacokinetics and implications of therapeutic drug monitoring. Leuk Lymphoma. 2015;56(8):2273–80. doi:10.3109/10428194.2014.1003056.
9. Highlights of prescribing information for Oncaspar (pegaspargase). [Electronic resource]: https://www.oncaspar.com/resource/oncaspar_files/prescribing_information.pdf.
10. Highlights of prescribing information for Erwinaze. Full prescribing information (asparaginase Erwinia chrysanthemi). [Electronic resource]: https://pp.jazzpharma.com/pi/erwinaze.en.USPI.pdf.
11. Viña-Romero M.M., Ramos Díaz R., González García J., Nazco-Casariego G., Díaz-Vera J., Gutiérrez-Nicolás F. Extended enzymatic stability of reconstituted lyophilized PEG-asparaginase in vials. J Oncol Pharm Pract. 2021;27(5):1102–5. doi:10.1177/1078155220950001.
12. ViÑa-Romero M.M., Ramos-Diaz R., Mourani-Padron I., Gonzalez-Mendez H., Gonzalez-Cruz M., Nazco-Casariego G.J., Merino-Alonso J.F., Diaz-Vera J., Gutiérrez-Nicolás F. Extended Stability of Reconstituted Lyophilized Erwinia L-asparaginase in Vials. In Vivo. 2020;34(5):2419–21. doi:10.21873/invivo.12055.
13. Hijiya N., van der Sluis I.M. Asparaginase-associated toxicity in children with acute lymphoblastic leukemia. Leuk Lymphoma. 2016;57(4):748–57. doi:10.3109/10428194.2015.1101098.
14. Highlights of prescribing information for Erwinaze (asparaginase Erwinia chrysanthemi) [Electronic resource]: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/125359lbl.pdf.
15. Chiu M., Taurino G., Bianchi M.G., Kilberg M.S., Bussolati O. Asparagine Synthetase in Cancer: Beyond Acute Lymphoblastic Leukemia. Front Oncol. 2020;9:1480. doi:10.3389/fonc.2019.01480.
16. Cooper S.L., Young D.J., Bowen C.J., Arwood N.M., Poggi S.G., Brown P.A. Universal premedication and therapeutic drug monitoring for asparaginase-based therapy prevents infusion-associated acute adverse events and drug substitutions. Pediatr Blood Cancer. 2019;66(8):e27797. doi:10.1002/pbc.27797.
17. Bertuccio S.N., Serravalle S., Astolfi A., Lonetti A., Indio V., Leszl A., Pession A., Melchionda F. Identification of a cytogenetic and molecular subgroup of acute myeloid leukemias showing sensitivity to L-asparaginase. Oncotarget. 2017;8(66):109915–23. doi:10.18632/oncotarget.18565.
18. Tsai C.Y., Kilberg M.S., Husain S.Z. The role of asparagine synthetase on nutrient metabolism in pancreatic disease. Pancreatology. 2020;20(6):1029–34. doi:10.1016/j.pan.2020.08.002.
19. Emadi A., Kapadia B., Bollino D., Bhandary B., Baer M.R., Niyongere S., Strovel E.T., Kaizer H., Chang E., Choi E.Y., Ma X., Tighe K.M., Carter-Cooper B., Moses B.S., Civin C.I., Mahurkar A., Shetty A.C., Gartenhaus R.B., Kamangar F., Lapidus R.G. Venetoclax and pegcrisantaspase for complex karyotype acute myeloid leukemia. Leukemia. 2021;35(7):1907–24. doi:10.1038/s41375-020-01080-6.
20. Zhdanov D.D., Pokrovsky V.S., Pokrovskaya M.V., Alexandrova S.S., Eldarov M.A., Grishin D.V., Basharov M.M., Gladilina Y.A., Podobed O.V., Sokolov N.N. Inhibition of telomerase activity and induction of apoptosis by Rhodospirillum rubrum L-asparaginase in cancer Jurkat cell line and normal human CD4+ T lymphocytes. Cancer Med. 2017;6(11):2697–712. doi:10.1002/cam4.1218.
21. Zhdanov D.D., Pokrovsky V.S., Pokrovskaya M.V., Alexandrova S.S., Eldarov M.A., Grishin D.V., Basharov M.M., Gladilina Y.A., Podobed O.V., Sokolov N.N. Rhodospirillum rubruml-asparaginase targets tumor growth by a dual mechanism involving telomerase inhibition. Biochem Biophys Res Commun. 2017;492(2):282–8. doi:10.1016/j.bbrc.2017.08.078.
22. Pokrovskaya M.V., Zhdanov D.D., Eldarov M.A., Aleksandrova S.S., Veselovskiy A.V., Pokrovskiy V.S., Grishin D.V., Gladilina J.A., Sokolov N.N. Suppression of telomerase activity leukemic cells by mutant forms of Rhodospirillum rubrum L-asparaginase. Biomed Khim. 2017;63(1):62–74. doi:10.18097/PBMC2017630162.
23. Jiang J., Pavlova N.N., Zhang J. Asparagine, a critical limiting metabolite during glutamine starvation. Mol Cell Oncol. 2018;5(3):e1441633. doi:10.1080/23723556.2018.1441633.
24. Pavlova N.N., Hui S., Ghergurovich J.M., Fan J., Intlekofer A.M., White R.M., Rabinowitz J.D., Thompson C.B., Zhang J. As Extracellular Glutamine Levels Decline, Asparagine Becomes an Essential Amino Acid. Cell Metab. 2018;27(2):428–38.e5. doi:10.1016/j.cmet.2017.12.006.
25. Emadi A., Law J.Y., Strovel E.T., Lapidus R.G., Jeng L.J.B., Lee M., Blitzer M.G., Carter-Cooper B.A., Sewell D., Van Der Merwe I., Philip S., Imran M., Yu S.L., Li H., Amrein P.C., Duong V.H., Sausville E.A., Baer M.R., Fathi A.T., Singh Z., Bentzen S.M. Asparaginase Erwinia chrysanthemi effectively depletes plasma glutamine in adult patients with relapsed/refractory acute myeloid leukemia. Cancer Chemother Pharmacol. 2018;81(1):217–22. doi:10.1007/s00280-017-3459-6.
26. Riley D.O., Schlefman J.M., Vitzthum Von Eckstaedt V.H.C., Morris A.L., Keng M.K., El Chaer F. Pegaspargase in Practice: Minimizing Toxicity, Maximizing Benefi t. Curr Hematol Malig Rep. 2021;16(3):314–24. doi:10.1007/s11899-021-00638-0.
27. Wang J., Cheng S., Hu L., Huang T., Huang Z., Hu S. Association of asparaginase-associated pancreatitis and ULK2 gene polymorphism. Int J Clin Exp Pathol. 2020;13(3):347–56. PMID:32269672.
28. Grimes A.C., Chen Y., Bansal H., Aguilar C., Perez Prado L., Quezada G., Estrada J., Tomlinson G.E. Genetic markers for treatment-related pancreatitis in a cohort of Hispanic children with acute lymphoblastic leukemia. Support Care Cancer. 2021;29(2):725–31. doi:10.1007/s00520-020-05530-w.
29. Liu C., Yang W., Devidas M., Cheng C., Pei D., Smith C., Carroll W.L., Raetz E.A., Bowman W.P., Larsen E.C., Maloney K.W., Martin P.L., Mattano L.A. Jr, Winick N.J., Mardis E.R., Fulton R.S., Bhojwani D., Howard S.C., Jeha S., Pui C.H., Hunger S.P., Evans W.E., Loh M.L., Relling M.V. Clinical and Genetic Risk Factors for Acute Pancreatitis in Patients With Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol. 2016;34(18):2133–40. doi:10.1200/JCO.2015.64.5812.
30. Mesegué M., Alonso-Saladrigues A., Pérez-Jaume S., Comes-Escoda A., Dapena J.L., Faura A., Conde N., Català A., Ruiz-Llobet A., Zapico-Muñiz E., Camós M., Rives S. Lower incidence of clinical allergy with PEG-asparaginase upfront versus the sequential use of native E. coli asparaginase followed by PEG-ASP in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia. Hematol Oncol. 2021;10.1002/hon.2914. doi:10.1002/hon.2914.
31. Højfeldt S.G., Wolthers B.O., Tulstrup M., Abrahamsson J., Gupta R., Harila-Saari A., Heyman M., Henriksen L.T., Jónsson Ò.G., Lähteenmäki P.M., Lund B., Pruunsild K., Vaitkeviciene G., Schmiegelow K., Albertsen B.K. Genetic predisposition to PEGasparaginase hypersensitivity in children treated according to NOPHO ALL 2008. Br J Haematol. 2019;184(3):405–17. doi:10.1111/bjh.15660.
32. Salzer W., Bostrom B., Messinger Y., Perissinotti A.J., Marini B. Asparaginase activity levels and monitoring in patients with acute lymphoblastic leukemia. Leuk Lymphoma. 2018;59(8):1797–806. doi:10.1080/10428194.2017.1386305.
33. Kloos R., van der Sluis I.M., Mastrobattista E., Hennink W., Pieters R., Verhoef J.J. Acute lymphoblastic leukaemia patients treated with PEG asparaginase develop antibodies to PEG and the succinate linker. Br J Haematol. 2020;189(3):442–51. doi:10.1111/bjh.16254.
34. Heo Y.A., Syed Y.Y., Keam S.J. Pegaspargase: A Review in Acute Lymphoblastic Leukaemia. Drugs. 2019;79(7):767–77. doi:10.1007/s40265-019-01120-1.
35. Finch E.R., Smith C.A., Yang W., Liu Y., Kornegay N.M., Panetta J.C., Crews K.R., Molinelli A.R., Cheng C., Pei D., Ramsey L.B., Karol S.E., Inaba H., Sandlund J.T., Metzger M., Evans W.E., Jeha S., Pui C.H., Relling M.V. Asparaginase formulation impacts hypertriglyceridemia during therapy for acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2020;67(1):e28040. doi:10.1002/pbc.28040.
36. Raja R.A., Schmiegelow K., Sørensen D.N., Frandsen T.L. Asparaginase-associated pancreatitis is not predicted by hypertriglyceridemia or pancreatic enzyme levels in children with acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2017;64(1):32–8. doi:10.1002/pbc.26183.
37. Lau K.M., Saunders I.M., Goodman A. Pegaspargase-induced hypertriglyceridemia in a patient with acute lymphoblastic leukemia. J Oncol Pharm Pract. 2020;26(1):193–9. doi:10.1177/1078155219833438.
38. Kekre N., Connors J.M. Venous thromboembolism incidence in hematologic malignancies. Blood Rev. 2019;33:24–32. doi:10.1016/j.blre.2018.06.002.
39. Галстян Г.М., Полеводова О.А., Баженов А.В., Троицкая В.В., Гаврилина О.А., Гительзон Д.Г., Васильев А.Э., Паровичникова Е.Н. Тромбогеморрагические осложнения при лечении больных острым лимфобластным лейкозом L-аспарагиназой. Клиническая онкогематология. 2018;11(1):89–99. doi:10.21320/2500-2139-2018-11-1-89-99.
40. Дмитриев В.В., Липай Н.В., Мигаль Н.В. Тромбозы у детей с острым лимфобластным лейкозом. Гематология. Трансфузиология. Восточная Европа. 2017;3(3):365–75.
41. Kloos R.Q.H., Uyl-de Groot C.A., van Litsenburg R.R.L., Kaspers G.J.L., Pieters R., van der Sluis I.M. A cost analysis of individualized asparaginase treatment in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2017;64(12):10.1002/ pbc.26651. doi:10.1002/pbc.26651.
42. Kloos R.Q.H., Pieters R., Jumelet F.M.V., de Groot-Kruseman H.A., van den Bos C., van der Sluis I.M. Individualized Asparaginase Dosing in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol. 2020;38(7):715–24. doi:10.1200/JCO.19.02292.
43. Woods D., Winchester K., Towerman A., Gettinger K., Carey C., Timmermann K., Langley R., Browne E. From the Children’s Oncology Group: Evidence-Based Recommendations for PEG-asparaginase Nurse Monitoring, Hypersensitivity Reaction Management, and Patient/Family Education. J Pediatr Oncol Nurs. 2017;34(6):387–96. doi:10.1177/1043454217713455.
44. Gottschalk Højfeldt S., Grell K., Abrahamsson J., Lund B., Vettenranta K., Jónsson Ó.G., Frandsen T.L., Wolthers B.O., Marquart H.V., Vaitkeviciene G., Lepik K., Heyman M., Schmiegelow K., Albertsen B.K. Relapse risk following truncation of pegylated asparaginase in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2021;137(17):2373–82. doi:10.1182/blood.2020006583.
45. Stanulla M., Schrappe M., Brechlin A.M., Zimmermann M., Welte K. Polymorphisms within glutathione S-transferase genes (GSTM1, GSTT1, GSTP1) and risk of relapse in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia: a case-control study. Blood. 2000;95(4):1222–8. doi:10.1182/blood.V95.4.1222.004k20_1222_1228.
46. Schrappe M., Reiter A., Zimmermann M., Harbott J., Ludwig W.-D., Henze G., Gadner H., Odenwald E., Riehm H. Long-term results of four consecutive trials in childhood ALL performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 1995. Leukemia. 2000;14:2205–22. doi:10.1038/sj.leu.2401973.
47. Möricke A., Reiter A., Zimmermann M., Gadner H., Stanulla M., Dördelmann M., Löning L., Beier R., Ludwig W.D., Ratei R., Harbott J., Boos J., Mann G., Niggli F., Feldges A., Henze G., Welte K., Beck J.D., Klingebiel T., Niemeyer C., Zintl F., Bode U., Urban C., Wehinger H., Niethammer D., Riehm H., Schrappe M.; German-Austrian-Swiss ALL-BFM Study Group. Risk-adjusted therapy of acute lymphoblastic leukemia can decrease treatment burden and improve survival: treatment results of 2169 unselected pediatric and adolescent patients enrolled in the trial ALL-BFM 95. Blood. 2008;111(9):4477–89. doi:10.1182/blood-2007-09-112920.
48. Schrauder A., Reiter A., Gadner H., Niethammer D., Klingebiel T., Kremens B., Peters C., Ebell W., Zimmermann M., Niggli F., Ludwig W.D., Riehm H., Welte K., Schrappe M. Superiority of allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation compared with chemotherapy alone in high-risk childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia: results from ALL-BFM 90 and 95. J Clin Oncol. 2006;24(36):5742–9. doi:10.1200/JCO.2006.06.2679.
49. Алескерова Г.А. Лечение детей с оcтрым лимфобластным лейкозом по программе ALL IC-BFM 2002. Дис. ... канд. мед. наук. М., 2018.
50. ALL IC-BFM 2009 Treatment Protocol. [Electronic resource]: https://www.bialaczka.org/wp-content/uploads/2016/10/ALLIC_BFM_2009.pdf.
51. ALL-REZ BFM 2002 Treatment Protocol. [Electronic resource]: https://cccc.charite.de/fileadmin/user_upload/microsites/m_cc10/CCCC/3_Forschung/Klinische_Studien/Synopsis_ALLREZBFM2002_269.pdf.
52. Lew G. Space for Calaspargase? A New Asparaginase for Acute Lymphoblastic Leukemia Clin Cancer Res. 2020;26(2):325–7. doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-2975.
53. Eckert C., von Stackelberg A., Seeger K., Groeneveld T.W., Peters C., Klingebiel T., Borkhardt A., Schrappe M., Escherich G., Henze G. Minimal residual disease after induction is the strongest predictor of prognosis in intermediate risk relapsed acute lymphoblastic leukaemia – long-term results of trial ALL-REZ BFM P95/96. Eur J Cancer. 2013;49(6):1346–55. doi:10.1016/j.ejca.2012.11.010.
54. Henriksen L.T., Harila-Saari A., Ruud E., Abrahamsson J., Pruunsild K., Vaitkeviciene G., Jónsson Ó.G., Schmiegelow K., Heyman M., Schrøder H., Albertsen B.K.; Nordic Society of Paediatric Haematology and Oncology (NOPHO) group. PEGasparaginase allergy in children with acute lymphoblastic leukemia in the NOPHO ALL 2008 protocol. Pediatr Blood Cancer. 2015;62(3):427–33. doi:10.1002/pbc.25319.
55. Rank C.U., Wolthers B.O., Grell K., Albertsen B.K., Frandsen T.L., Overgaard U.M., Toft N., Nielsen O.J., Wehner P.S., Harila-Saari A., Heyman M.M., Malmros J., Abrahamsson J., Norén-Nyström U., Tomaszewska-Toporska B., Lund B., Jarvis K.B., Quist-Paulsen P., Vaitkevičienė G.E., Griškevičius L., Taskinen M., Wartiovaara-Kautto U., Lepik K., Punab M., Jónsson Ó.G., Schmiegelow K. Asparaginase-Associated Pancreatitis in Acute Lymphoblastic Leukemia: Results From the NOPHO ALL 2008 Treatment of Patients 1–45 Years of Age. J Clin Oncol. 2020;38(2):145–54. doi:10.1200/JCO.19.02208.
56. Burke M.J., Devidas M., Maloney K., Angiolillo A., Schore R., Dunsmore K., Larsen E., Mattano L.A. Jr., Salzer W., Winter S.S., Carroll W., Winick N.J., Loh M.L., Raetz E., Hunger S.P., Bleyer A. Severe pegaspargase hypersensitivity reaction rates (grade ≥ 3) with intravenous infusion vs. intramuscular injection: analysis of 54,280 doses administered to 16,534 patients on Children’s Oncology Group (COG) clinical trials. Leuk Lymphoma. 2018;59(7):1624–33. doi:10.1080/10428194.2017.1397658.
57. Orhan H., Aktaş Uygun D. Immobilization of L-Asparaginase on Magnetic Nanoparticles for Cancer Treatment. Appl Biochem Biotechnol. 2020;191(4):1432–43. doi:10.1007/s12010-020-03276-z.
58. Agrawal S., Kango N. Development and catalytic characterization of L-asparaginase nano-bioconjugates. Int J Biol Macromol. 2019;135:1142–50. doi:10.1016/j.ijbiomac.2019.05.154.
59. Nunes J.C.F., Cristóvão R.O., Freire M.G., Santos-Ebinuma V.C., Faria J.L., Silva C.G., Tavares A.P.M. Recent Strategies and Applications for L-asparaginase Confinement. Molecules. 2020;25(24):5827. doi:10.3390/molecules25245827.
60. Henze G., Fengler R., Hartmann R., Kornhuber B., Janka-Schaub G., Niethammer D., Riehm H. Six-year experience with a comprehensive approach to the treatment of recurrent childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL-REZ BFM 85). A relapse study of the BFM group. Blood. 1991;78(5):1166–72. PMID:1878583.
Рецензия
Для цитирования:
Коркина Ю.С., Валиев Т.Т. Препараты аспарагиназы: новый взгляд на механизм действия, побочные эффекты и опыт использования в протоколах группы BFM (Berlin–Frankfurt–Munster). Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). 2021;8(4):81-89. https://doi.org/10.21682/2311-1267-2021-8-4-81-89
For citation:
Korkina Y.S., Valiev T.T. Asparaginase drugs: a new view of the mechanism of action, side effects and experience in BFM (Berlin–Frankfurt–Munster) protocols. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology. 2021;8(4):81-89. (In Russ.) https://doi.org/10.21682/2311-1267-2021-8-4-81-89
Просмотров: 1184
Послать статью по эл. почте 