Синдром Пейтца–Егерса: мультидисциплинарный подход в диагностике на примере клинического случая

Синдром Пейтца–Егерса (СПЕ) является редким наследственным заболеванием (генодерматозом) с аутосомно-доминантным типом наследования, обусловленным мутациями в гене STK11. В статье описан алгоритм диагностики СПЕ у детей на примере клинического случая. У пациентки 5 лет с характерной для СПЕ пигментацией слизистой в области губ, не имеющей отягощенного семейного анамнеза, проведено генетическое тестирование и выявлена мутация de novo в гене STK11 (c.543C>G, p.N181K). С учетом возможного полипоза при СПЕ выполнено эндоскопическое обследование желудочно-кишечного тракта, при котором обнаружены полипы желудка, в том числе множественные гамартомные полипы, что полностью соответствует клиническим критериям заболевания.
Представленный клинический пример свидетельствует о необходимости коллегиального наблюдения больных с СПЕ с привлечением дерматолога, генетика, врача эндоскопической диагностики, детского онколога (в том числе в связи с высоким риском развития злокачественных новообразований по мере взросления ребенка).

1. Schreibman I.R., Baker M., Amos C., McGarrity T.J. The hamartomatous polyposis syndromes: a clinical and molecular review. Am J Gastroenterol. 2005;100(2):476–90. doi:10.1111/j.1572-0241.2005.40237.x. PMID:15667510.

2. Hemminki A., Markie D., Tomlinson I., Avizienyte E., Roth S., Loukola A., Bignell G., Warren W., Aminoff M., Höglund P., Järvinen H., Kristo P., Pelin K., Ridanpää M., Salovaara R., Toro T., Bodmer W., Olschwang S., Olsen A.S., Stratton M.R., de la Chapelle A., Aaltonen L.A. A serine/threonine kinase gene defective in Peutz–Jeghers syndrome. Nature. 1998;391(6663):184–7. doi:10.1038/34432. PMID:9428765.

3. Altamish M., Dahiya R., Singh A.K., Mishra A., Aljabali A.A.A., Satija S., Mehta M., Dureja H., Prasher P., Negi P., Kapoor D.N., Goyal R., Tambuwala M.M., Chellappan D.K., Dua K., Gupta G. Role of the Serine/Threonine Kinase 11 (STK11) or Liver Kinase B1 (LKB1) Gene in Peutz–Jeghers Syndrome. Crit Rev Eukaryot Gene Expr. 2020;30(3):245–52. doi:10.1615/CritRevEukaryotGeneExpr.2020033451. PMID:32749111.

4. Aretz S., Stienen D., Uhlhaas S., Loff S., Back W., Pagenstecher C., McLeod D.R., Graham G.E., Mangold E., Santer R., Propping P., Friedl W. High proportion of large genomic STK11 deletions in Peutz–Jeghers syndrome. Hum Mutat. 2005;26(6):513–9. doi:10.1002/humu.20253. PMID:16287113.

5. Zhao H.M., Yang Y.J., Duan J.Q., Ouyang H.J., Liu L., Yi L.C., Xiao Z.H., Zheng Y., Peng L., Attard T.M., Li D.Y., You J.Y. Clinical and Genetic Study of Children With Peutz–Jeghers Syndrome Identifies a High Frequency of STK11 De Novo Mutation. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2019;68(2):199–206. doi:10.1097/MPG.0000000000002166. PMID:30334930.

6. Wagner A., Aretz S., Auranen A., Bruno M.J., Cavestro G.M., Crosbie E.J., Goverde A., Jelsig A.M., Latchford A., Leerdam M.E.V., Lepisto A., Puzzono M., Winship I., Zuber V., Möslein G. The Management of Peutz–Jeghers Syndrome: European Hereditary Tumour Group (EHTG) Guideline. J Clin Med. 2021;10(3):473. doi:10.3390/jcm10030473. PMID:33513864.

7. Tomlinson I.P., Houlston R.S. Peutz–Jeghers syndrome. J Med Genet. 1997;34(12):1007–11. doi:10.1136/jmg.34.12.1007. PMID:9429144.

8. Aaltonen L.A., Jarvinen H., Gruber S.B., Billaud M., Jass J.R. Tumours of the small intestine: Peutz–Jeghers syndrome. In World Health Organization Classification of Tumours: Pathology and Genetics. Tumours of the Digestive System. IARC Press: Lyon, France, 2000.

9. Beggs A.D., Latchford A.R., Vasen H.F., Moslein G., Alonso A., Aretz S., Bertario L., Blanco I., Bülow S., Burn J., Capella G., Colas C., Friedl W., Møller P., Hes F.J., Järvinen H., Mecklin J.P., Nagengast F.M., Parc Y., Phillips R.K., Hyer W., Ponz de Leon M., Renkonen-Sinisalo L., Sampson J.R., Stormorken A., Tejpar S., Thomas H.J., Wijnen J.T., Clark S.K., Hodgson S.V. Peutz–Jeghers syndrome: a systematic review and recommendations for management. Gut. 2010;59(7):975–86. doi:10.1136/gut.2009.198499. PMID:20581245.

10. McGarrity T.J., Amos C. Peutz–Jeghers syndrome: clinicopathology and molecular alterations. Cell Mol Life Sci. 2006;63(18):2135–44. doi:10.1007/s00018-006-6080-0. PMID:16952058.

11. Traboulsi E.I., Maumenee I.H. Periocular pigmentation in the Peutz–Jeghers syndrome. Am J Ophthalmol. 1986;102(1):126–7. doi:10.1016/0002-9394(86)90229-1. PMID:3728618.

12. Jeghers H., McKusick V.A., Katz K.H. Generalized intestinal polyposis and melanin spots of the oral mucosa, lips and digits; a syndrome of diagnostic signifi cance. N Engl J Med. 1949;241(26):1031–6. doi:10.1056/NEJM194912292412601. PMID:15398245.

13. Цветкова Г.М., Мордовцева В.В., Вавилов А.М., Мордовцев В.Н. Патоморфология болезней кожи: Руководство для врачей. М.: Медицина, 2003. С. 320.

14. Sarkozy A., Conti E., Digilio M.C., Marino B., Morini E., Pacileo G., Wilson M., Calabrò R., Pizzuti A., Dallapiccola B. Clinical and molecular analysis of 30 patients with multiple lentigines LEOPARD syndrome. J Med Genet. 2004;41(5):e68. doi:10.1136/jmg.2003.013466. PMID:15121796.

15. Lampe A.K., Hampton P.J., Woodford-Richens K., Tomlinson I., Lawrence C.M., Douglas F.S. Laugier–Hunziker syndrome: an important differential diagnosis for Peutz–Jeghers syndrome. J Med Genet. 2003;40(6):e77. doi:10.1136/jmg.40.6.e77. PMID:12807976.

16. Kopacova M., Tacheci I., Rejchrt S., Bures J. Peutz–Jeghers syndrome: diagnostic and therapeutic approach. World J Gastroenterol. 2009;15(43):5397–408. doi:10.3748/wjg.15.5397. PMID:19916169.

17. Goldstein S.A., Hoffenberg E.J. Peutz–Jeghers syndrome in childhood: need for updated recommendations? J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2013;56(2):191–5. doi:10.1097/MPG.0b013e318271643c. PMID:23325439.

18. Hinds R., Philp C., Hyer W., Fell J.M. Complications of childhood Peutz–Jeghers syndrome: implications for pediatric screening. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2004;39(2):219–20. doi:10.1097/00005176-200408000-00027. PMID:15269641.

19. van Lier M.G., Mathus-Vliegen E.M., Wagner A., van Leerdam M.E., Kuipers E.J. High cumulative risk of intussusception in patients with Peutz–Jeghers syndrome: time to update surveillance guidelines? Am J Gastroenterol. 2011;106(5):940–5. doi:10.1038/ajg.2010.473.

20. Hearle N., Schumacher V., Menko F.H., Olschwang S., Boardman L.A., Gille J.J., Keller J.J., Westerman A.M., Scott R.J., Lim W., Trimbath J.D., Giardiello F.M., Gruber S.B., Offerhaus G.J., de Rooij F.W., Wilson J.H., Hansmann A., Möslein G., Royer-Pokora B., Vogel T., Phillips R.K., Spigelman A.D., Houlston R.S. Frequency and spectrum of cancers in the Peutz–Jeghers syndrome. Clin Cancer Res. 2006;12(10):3209–15. doi:10.1158/1078-0432.CCR-06-0083. PMID:16707622.

21. van Lier M.G., Westerman A.M., Wagner A., Looman C.W., Wilson J.H., de Rooij F.W., Lemmens V.E., Kuipers E.J., Mathus-Vliegen E.M., van Leerdam M.E. High cancer risk and increased mortality in patients with Peutz–Jeghers syndrome. Gut. 2011;60(2):141–7. doi:10.1136/gut.2010.223750. PMID:21205875.

22. Giardiello F.M., Brensinger J.D., Tersmette A.C., Goodman S.N., Petersen G.M., Booker S.V., Cruz-Correa M., Offerhaus J.A. Very high risk of cancer in familial Peutz–Jeghers syndrome. Gastroenterology. 2000;119(6):1447–53. doi:10.1053/gast.2000.20228. PMID:11113065.

23. Boardman L.A., Pittelkow M.R., Couch F.J., Schaid D.J., McDonnell S.K., Burgart L.J., Ahlquist D.A., Carney J.A., Schwartz D.I., Thibodeau S.N., Hartmann L.C. Association of Peutz–Jeghers-like mucocutaneous pigmentation with breast and gynecologic carcinomas in women. Medicine (Baltimore). 2000;79(5):293–8. doi:10.1097/00005792-200009000-00002. PMID:11039077.

24. Zheng Z., Xu R., Yin J., Cai J., Chen G.Y., Zhang J., Zhang Z.T. Malignant tumors associated with Peutz–Jeghers syndrome: Five cases from a single surgical unit. World J Clin Cases. 2020;8(2):264–75. doi:10.12998/wjcc.v8.i2.264. PMID:32047774.

25. Ylikorkala A., Avizienyte E., Tomlinson I.P., Tiainen M., Roth S., Loukola A., Hemminki A., Johansson M., Sistonen P., Markie D., Neale K., Phillips R., Zauber P., Twama T., Sampson J., Järvinen H., Mäkelä T.P., Aaltonen L.A. Mutations and impaired function of LKB1 in familial and non-familial Peutz–Jeghers syndrome and a sporadic testicular cancer. Hum Mol Genet. 1999;8(1):45–51. doi:10.1093/hmg/8.1.45. PMID:9887330.

26. Amos C.I., Keitheri-Cheteri M.B., Sabripour M., Wei C., McGarrity T.J., Seldin M.F., Nations L., Lynch P.M., Fidder H.H., Friedman E., Frazier M.L. Genotype-phenotype correlations in Peutz–Jeghers syndrome. J Med Genet. 2004;41(5):327–33. doi:10.1136/jmg.2003.010900. PMID:15121768.

27. McKay V., Cairns D., Gokhale D., Mountford R., Greenhalgh L. First report of somatic mosaicism for mutations in STK11 in four patients with Peutz–Jeghers syndrome. Fam Cancer. 2016;15(1):57–61. doi:10.1007/s10689-015-9839-3.

28. Latchford A., Cohen S., Auth M., Scaillon M., Viala J., Daniels R., Talbotec C., Attard T., Durno C., Hyer W. Management of Peutz–Jeghers Syndrome in Children and Adolescents: A Position Paper From the ESPGHAN Polyposis Working Group. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2019;68(3):442–52. doi:10.1097/MPG.0000000000002248. PMID:30585892.

29. Stratakis C.A., Kirschner L.S., Carney J.A. Clinical and molecular features of the Carney complex: diagnostic criteria and recommendations for patient evaluation. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(9):4041–6. doi:10.1210/jcem.86.9.7903. PMID:11549623.