Острый лимфобластный лейкоз у детей с синдромом Дауна: сравнительный анализ результатов лечения по протоколам ALL-MB 2008 и ALL-MB 2015

Введение. Синдром Дауна (СД) является одним из наиболее распространенных хромосомных нарушений. Дети с СД имеют повышенный риск развития острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ). Для лечения ОЛЛ у детей с СД (СД-ОЛЛ) обычно используется стандартная терапия, однако результат лечения больных хуже, чем таковой в общей популяции (не-СД-ОЛЛ). Особую проблему составляет высокая токсичность терапии.

Цель исследования – в настоящей работе представлен сравнительный анализ результатов терапии детей с СД-ОЛЛ, получавших лечение по протоколам ALL-MB 2008 и ALL-MB 2015.

Материалы и методы. В анализ были включены первичные пациенты с ОЛЛ в возрасте от 1 года до 18 лет, получавшие терапию по протоколам ALL-MB 2008 и ALL-MB 2015 в клиниках России и Белоруссии, участвующих в исследовании группы «Москва-Берлин» с января 2008 г. по декабрь 2020 г. Для оценки результатов терапии для группы пациентов с СД была сформирована группа сравнения, состоящая из всех пациентов с ОЛЛ, зарегистрированных в базе данных. Для минимизации различий между группами был применен метод подбора пар (matched-pair method). Выживаемость рассчитана по методу Каплана–Майера, анализ токсичности и клинико-генетические параметры исследованы с помощью методов непараметрической статистики.

Результаты. Результаты терапии среди пациентов с СД-ОЛЛ, получавших лечение как по протоколу ALL-MB 2008, так и по протоколу ALL-MB 2015, в сравнении со «спорадическими» ОЛЛ являются неудовлетворительными. Бессобытийная выживаемость больных СД-ОЛЛ в группе ALL-MB 2008 составила 61 ± 7 % против 85 ± 4 % среди не-СД-ОЛЛ (р = 0,001), в группе ALL-MB 2015 – 67 ± 7 % против 84 ± 4 % соответственно. Общая выживаемость в группе ALL-MB 2008 была 70 ± 7 % у детей с СД против 88 ± 4 % у не-СД-ОЛЛ (р < 0,001), в группе ALL-MB 2015 – 78 ± 6 % против 92 ± 3 % соответственно (р < 0,001). Риск смерти, связанной с терапией, оказался выше у пациентов с СД: 20,6 ± 6,1 % против 4,6 ± 2,2 %, р < 0,001 в группе ALL-MB 2008 и 18 ± 4,1 % против 3,3 ± 1,3 %, р < 0,001 в группе ALL-MB 2015, без достоверного увеличения риска развития рецидивов. Эффективность индукционной терапии среди пациентов с СД, получавших терапию по протоколу ALL-MB 2008, против детей с СД-ОЛЛ, лечившихся по протоколу ALL-MB 2015, составила 80 % против 92 % соответственно (р = 0,018). Вероятность достижения полной продолжительной ремиссии также оказалось ниже в группе ALL-MB 2008 по сравнению с ALL-MB 2015 – 57 % против 75 % соответственно; р < 0,001. Таким образом, результаты лечения пациентов с СД-ОЛЛ по протоколу ALL-MB 2015 оказались лучше, чем по протоколу ALL-MB 2008.

Заключение. Результаты терапии больных СД-ОЛЛ на сегодняшний день остаются неудовлетворительными, что диктует необходимость новых подходов к оптимизации терапии. Основными проблемами у этих пациентов остаются высокая токсичность терапии и связанная с ней летальность. Дальнейший прогресс в лечении СД-ОЛЛ может быть связан с разработкой новых подходов к сопроводительной терапии, использованием молекулярно-направленных препаратов и иммунотерапии, а также с изучением молекулярно-генетических особенностей этой подгруппы пациентов.

1. Ross J.A., Spector L.G., Robison L.L., Olshan A.F. Epidemiology of leukemia in children with Down syndrome. Pediatr Blood Cancer. 2005;44(1):8–12. doi: 10.1002/pbc.20165. PMID: 15390275.

2. Hasle H., Clemmensen I.H., Mikkelsen M. Risks of leukaemia and solid tumours in individuals with Down’s syndrome. Lancet. 2000;355(9199):165–9. doi: 10.1016/S0140-6736(99)05264-2. PMID: 10675114.

3. Robison L.L. Down syndrome and leukemia. Leukemia. 1992;6 Suppl 1:5–7. PMID: 1532221.

4. Avet-Loiseau H., Mechinaud F., Harousseau J.L. Clonal hematologic disorders in Down syndrome. A review. J Pediatr Hematol Oncol. 1995;17(1):19–24. doi: 10.1097/00043426-199502000-00003. PMID: 7743232.

5. Zipursky A., Peeters M., Poon A. Megakaryoblastic leukemia and Down’s syndrome: a review. Pediatr Hematol Oncol. 1987;4(3):211–30. doi: 10.3109/08880018709141272. PMID: 2978961.

6. Lange B. The management of neoplastic disorders of haematopoiesis in children with Down’s syndrome. Br J Haematol. 2000;110(3):51–24. doi: 10.1046/j.1365-2141.2000.02027.x. PMID: 10997960.

7. Румянцева Ю.В., Карачунский А.И., Алейникова О.В., Фечина Л.Г., Шамардина А.В., Литвинов Д.В., Пономарева Н.И., Бойченко Э.Г., Дудкин С.А., Стренева О.В., Кондратчик К.Л., Мансурова Е.Г., Минкина Л.М., Лапотентова Е.С., Инюшкина Е.В., Юдина Н.Б., Павлова Г.П., Жуковская Е.В., Хлебникова О.П., Лагойко С.Н., Башарова Е.В., Денисов Р.Э., Злобина В.Д., Банщикова Е.С., Асланян К.С., Кондакова Е.В., Целоусова Е.В., Мякова Н.В., Туробова Т.В., Рыскаль О.В., Чипсанова Н.Ф., Варфоломеева С.Р., Румянцев А.Г. Эффективность протокола ALL-МВ-2002 у детей с острым лимфобластным лейкозом. Терапевтический архив. 2010;82(7):11–9.

8. Валиев Т.Т., Шервашидзе М.А., Осипова И.В., Бурлуцкая Т.И., Попова Н.А., Осмульская Н.С., Алескерова Г.А., Сабанцев С.Л., Гордеева З.С., Батманова Н.А., Тренина М.Р., Бирлюкова Д.В., Киргизов К.И., Варфоломеева С.Р. Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколу ALL IC-BFM 2002: результаты мультицентрового ретроспективного исследования. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2021;8(3):59–70. doi: 10.21682/2311-1267-2021-8-3-59-70.

9. Супрун Р.Н., Румянцева Ю.В., Быданов О.И., Жарикова Л.И., Лагойко С.Н., Лебедев В.В., Кондратчик К.Л., Асланян К.С., Алейникова О.В., Фечина Л.Г., Быкова Г.В., Пономарева Н.И., Мякова Н.В., Попов А.М., Ольшанская Ю.В., Казакова А.Н., Масчан А.А., Новичкова Г.А., Карачунский А.И. Острый лимфобластный лейкоз у детей с синдромом Дауна: опыт группы «Москва–Берлин». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2021;20(1):14–26. doi: 10.24287/1726-1708-2021-20-1-14-26.

10. Bene M.C., Castoldi G., Knapp W., Ludwig W.D., Matutes E., Orfao A., van’t Veer M.B. Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL). Leukemia. 1995;9(10):1783–6. PMID: 7564526.

11. Новикова И.А., Вержбицкая Т.Ю., Мовчан Л.В., Цаур Г.А., Белевцев М.В., Попов А.М. Стандарт российско-белорусской кооперативной группы по иммунофенотипированию острого лимфобластного лейкоза у детей. Онкогематология. 2018;13(1):73‒82. doi: 10.17650/1818-8346-2018-13-1-73-82.

12. Kaplan E.L., Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc. 1958;53:457–81.

13. Mantel N. Evaluation of survival data and two new rank order statistics arising in its consideration. Cancer Chemother Rep. 1966;50(3):163‒70. PMID: 5910392.

14. Kalbfleisch J., Prentice R. The Statistical Analysis of Failure Time Data. Wiley, New York, 2002.

15. Cortese G., Andersen P.K. Competing risks and time-dependent covariates. Biom J. 2010;52(1):138‒58. doi: 10.1002/bimj.200900076. PMID: 20029852.

16. Brewster H.F., Cannon H.E. Acute lymphatic leukemia: report of case in eleventh month mongolian idiot. New Orl Med Surg J. 1930;82:872–3.

17. Dördelmann M., Schrappe M., Reiter A., Zimmermann M., Graf N., Schott G., Lampert F., Harbott J., Niemeyer C., Ritter J., Dörffel W., Nessler G., Kühl J., Riehm H. Down’s syndrome in childhood acute lymphoblastic leukemia: clinical characteristics and treatment outcome in four consecutive BFM trials. Berlin–Frankfurt–Münster Group. Leukemia. 1998;12(5):645–51. doi: 10.1038/sj.leu.2400989. PMID: 9593260.

18. Chessells J.M., Harrison G., Richards S.M., Bailey C.C., Hill F.G., Gibson B.E., Hann I.M. Down’s syndrome and acute lymphoblastic leukaemia: clinical features and response to treatment. Arch Dis Child. 2001;85(4):321–5. doi: 10.1136/adc.85.4.321. PMID: 11567943.

19. Whitlock J.A., Sather H.N., Gaynon P., Robison L.L., Wells R.J., Trigg M., Heerema N.A., Bhatia S. Clinical characteristics and outcome of children with Down syndrome and acute lymphoblastic leukemia: a Children’s Cancer Group study. Blood. 2005;106(13):4043–9. doi: 10.1182/blood-2003-10-3446. PMID: 16109782.

20. Zeller B., Gustafsson G., Forestier E., Abrahamsson J., Clausen N., Heldrup J., Hovi L., Jonmundsson G., Lie S.O., Glomstein A., Hasle H.; Nordic Society of Paediatric Haematology and Oncology (NOPHO). Acute leukaemia in children with Down syndrome: a population-based Nordic study. Br J Haematol. 2005;128(6):797–804. doi: 10.1111/j.1365-2141.2005.05398.x. PMID: 15755283.

21. Maloney K.W., Carroll W.L., Carroll A.J., Devidas M., Borowitz M.J., Martin P.L., Pullen J., Whitlock J.A., Willman C.L., Winick N.J., Camitta B.M., Hunger S.P. Down syndrome childhood acute lymphoblastic leukemia has a unique spectrum of sentinel cytogenetic lesions that influences treatment outcome: a report from the Children’s Oncology Group. Blood. 2010;116(7):1045–50. doi: 10.1182/blood-2009-07-235291. PMID: 20442364.

22. Maloney K.W., Wood B., Whitlock J.A., Loh M., Raetz E.A., Winick N. Event free and overall survival for children with Down syndrome and B-lymhoblastic leukemia in Children's Oncology Group trials AALL0232 and AALL0331. Pediatr Blood Cancer. 2014;61(S1):S4 abstract # 4009.

23. Buitenkamp T.D., Izraeli S., Zimmermann M., Forestier E., Heerema N.A., van den Heuvel-Eibrink M.M., Pieters R., Korbijn C.M., Silverman L.B., Schmiegelow K., Liang D.C., Horibe K., Arico M., Biondi A., Basso G., Rabin K.R., Schrappe M., Cario G., Mann G., Morak M., Panzer-Grümayer R., Mondelaers V., Lammens T., Cavé H., Stark B., Ganmore I., Moorman A.V., Vora A., Hunger S.P., Pui C.H., Mullighan C.G., Manabe A., Escherich G., Kowalczyk J.R., Whitlock J.A., Zwaan C.M. Acute lymphoblastic leukemia in children with Down syndrome: a retrospective analysis from the Ponte di Legno study group. Blood. 2014;123(1):70–7. doi: 10.1182/blood-2013-06-509463. PMID: 24222333.

24. Athale U.H., Puligandla M., Stevenson K.E., Asselin B., Clavell L.A., Cole P.D., Kelly K.M., Laverdiere C., Leclerc J.M., Michon B., Schorin M.A., Sulis M.L., Welch J.J.G., Harris M.H., Neuberg D.S., Sallan S.E., Silverman L.B. Outcome of children and adolescents with Down syndrome treated on Dana-Farber Cancer Institute Acute Lymphoblastic Leukemia Consortium protocols 00-001 and 05-001. Pediatr Blood Cancer. 2018;65(10):e27256. doi: 10.1002/pbc.27256.

25. Thompson B.J., Bhansali R., Diebold L., Cook D.E., Stolzenburg L., Casagrande A.S., Besson T., Leblond B., Désiré L., Malinge S., Crispino J.D. DYRK1A controls the transition from proliferation to quiescence during lymphoid development by destabilizing Cyclin D3. J Exp Med. 2015;212(6):953–70. doi: 10.1084/jem.20150002.

26. Lane A.A., Chapuy B., Lin C.Y., Tivey T., Li H., Townsend E.C., van Bodegom D., Day T.A., Wu S.C., Liu H., Yoda A., Alexe G., Schinzel A.C., Sullivan T.J., Malinge S., Taylor J.E., Stegmaier K., Jaffe J.D., Bustin M., te Kronnie G., Izraeli S., Harris M.H., Stevenson K.E., Neuberg D., Silverman L.B., Sallan S.E., Bradner J.E., Hahn W.C., Crispino J.D., Pellman D., Weinstock D.M. Triplication of a 21q22 region contributes to B cell transformation through HMGN1 overexpression and loss of histone H3 Lys27 trimethylation. Nat Genet. 2014;46(6):618–23. doi: 10.1038/ng.2949.

27. Mullighan C.G., Collins-Underwood J.R., Phillips L.A., Loudin M.G., Liu W., Zhang J., Ma J., Coustan-Smith E., Harvey R.C., Willman C.L., Mikhail F.M., Meyer J., Carroll A.J., Williams R.T., Cheng J., Heerema N.A., Basso G., Pession A., Pui C.H., Raimondi S.C., Hunger S.P., Downing J.R., Carroll W.L., Rabin K.R. Rearrangement of CRLF2 in B-progenitor- and Down syndrome-associated acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet. 2009;41(11):1243–6. doi: 10.1038/ng.469.

28. Hanada I., Terui K., Ikeda F., Toki T., Kanezaki R., Sato T., Kamio T., Kudo K., Sasaki S., Takahashi Y., Hayashi Y., Inukai T., Kojima S., Koike K., Kosaka Y., Kobayashi M., Imaizumi M., Mitsui T., Hori H., Hara J., Horibe K., Nagai J., Goto H., Ito E. Gene alterations involving the CRLF2-JAK pathway and recurrent gene deletions in Down syndrome associated acute lymphoblastic leukemia in Japan. Genes Chromosomes Cancer. 2014;53(11):902–10. doi: 10.1002/gcc.22201.

29. Buitenkamp T.D., Pieters R., Gallimore N.E., van der Veer A., Meijerink J.P., Beverloo H.B., Zimmermann M., de Haas V., Richards S.M., Vora A.J., Mitchell C.D., Russell L.J., Schwab C., Harrison C.J., Moorman A.V., van den Heuvel-Eibrink M.M., den Boer M.L., Zwaan C.M. Outcome in children with Down’s syndrome and acute lymphoblastic leukemia: role of IKZF1 deletions and CRLF2 aberrations. Leukemia. 2012;26(10):2204–11. doi: 10.1038/leu.2012.84.

30. Tran T.H., Loh M.L. Ph-like acute lymphoblastic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016;2016(1):561–6. doi: 10.1182/asheducation-2016.1.561. PMID: 27913529.

31. Schwartzman O., Savino A.M., Gombert M., Palmi C., Cario G., Schrappe M., Eckert C., von Stackelberg A., Huang J.Y., Hameiri-Grossman M., Avigad S., te Kronnie G., Geron I., Birger Y., Rein A., Zarfati G., Fischer U., Mukamel Z., Stanulla M., Biondi A., Cazzaniga G., Vetere A., Wagner B.K., Chen Z., Chen S.J., Tanay A., Borkhardt A., Izraeli S. Suppressors and activators of JAK-STAT signaling at diagnosis and relapse of acute lymphoblastic leukemia in Down syndrome. Proc Natl Acad Sci USA. 2017;114(20):E4030–9. doi: 10.1073/pnas.1702489114.

32. Taub J.W. Relationship of chromosome 21 and acute leukemia in children with Down syndrome. J Pediatr Hematol Oncol. 2001;23(3):175–8. doi: 10.1097/00043426-200103000-00012. PMID: 11305722.

33. Østergaard A., Bohnstedt C., Grell K., Degn M., Zeller B., Taskinen M., Hafsteinsdottir S., Björgvinsdóttir H., Heyman M., Hoogerbrugge P., Schmiegelow K.; Nordic Society of Paediatric Haematology and Oncology (NOPHO). Acute lymphoblastic leukemia and Down syndrome: 6-mercaptopurine and methotrexate metabolites during maintenance therapy. Leukemia. 2021;35(3):863–6. doi: 10.1038/s41375-020-0946-2.

34. Mikkelsen T.S., Thorn C.F., Yang J.J., Ulrich C.M., French D., Zaza G., Dunnenberger H.M., Marsh S., McLeod H.L., Giacomini K., Becker M.L., Gaedigk R., Leeder J.S., Kager L., Relling M.V., Evans W., Klein T.E., Altman R.B. PharmGKB summary: methotrexate pathway. Pharmacogenet Genomics. 2011;21(10):679–86. doi: 10.1097/FPC.0b013e328343dd93. PMID: 21317831.

35. Belkov V.M., Krynetski E.Y., Schuetz J.D., Yanishevski Y., Masson E., Mathew S., Raimondi S., Pui C.H., Relling M.V., Evans W.E. Reduced folate carrier expression in acute lymphoblastic leukemia: a mechanism for ploidy but not lineage differences in methotrexate accumulation. Blood. 1999;93(5):1643–50. PMID: 10029593.

36. Zhang L., Taub J.W., Williamson M., Wong S.C., Hukku B., Pullen J., Ravindranath Y., Matherly L.H. Reduced folate carrier gene expression in childhood acute lymphoblastic leukemia: relationship to immunophenotype and ploidy. Clin Cancer Res. 1998;4(9):2169–77. PMID: 9748136.

37. Peeters M., Poon A. Down syndrome and leukemia: unusual clinical aspects and unexpected methotrexate sensitivity. Eur J Pediatr. 1987;146(4):416–22. doi: 10.1007/BF00444952. PMID: 2958283.

38. Hedeland R.L., Hvidt K., Nersting J., Rosthøj S., Dalhoff K., Lausen B., Schmiegelow K. DNA incorporation of 6-thioguanine nucleotides during maintenance therapy of childhood acute lymphoblastic leukaemia and non-Hodgkin lymphoma. Cancer Chemother Pharmacol. 2010;66(3):485–91. doi: 10.1007/s00280-009-1184-5.

39. Roberts I., Izraeli S. Haematopoietic development and leukaemia in Down syndrome. Br J Haematol. 2014;167(5):587–99. doi: 10.1111/bjh.13096.

40. O’Brien M.M., Taub J.W., Chang M.N., Massey G.V., Stine K.C., Raimondi S.C., Becton D., Ravindranath Y., Dahl G.V.; Childre’s Oncology Group Study POG 9421. Cardiomyopathy in children with Down syndrome treated for acute myeloid leukemia: a report from the Children’s Oncology Group Study POG 9421. J Clin Oncol. 2008;26(3):414–20. doi: 10.1200/JCO.2007.13.2209.

41. Baird P.A., Sadovnick A.D. Life expectancy in Down syndrome. J Pediatr. 1987;110(6):849–54. doi: 10.1016/s0022-3476(87)80395-5. PMID: 2953876.

42. Levin S. The immune system and susceptibility to infections in Down’s syndrome. Prog Clin Biol Res. 1987;246:143–62. PMID: 2958878.