МЕК-ингибиторы в терапии гистиоцитоза из клеток Лангерганса

Введение. В последние годы накоплен большой опыт применения таргетной терапии различных форм гистиоцитоза из клеток Лангерганса (ГКЛ) с использованием ингибиторов серин-треонин киназы, кодируемой геном BRAF (BRAF-ингибиторов), у пациентов с мутацией V600E в гене BRAF. При этом отсутствуют опубликованные результаты использования ингибиторов пути митоген-активируемой протеинкиназы MAPK/внеклеточной сигнал-регулируемой киназы ERK (МЕК-ингибиторов) у детей с ГКЛ с BRAF-негативными формами ГКЛ.

Цель исследования – оценка эффективности и безопасности применения МЕК-ингибитора кобиметиниба у детей с рефрактерным к программной терапии ГКЛ, у которых отсутствует мутация BRAF V600E.

Материалы и методы. В исследование были включены 8 детей с различными формами ГКЛ, получавшие ранее программную химиотерапию по протоколу LCH-IV, у которых на фоне лечения или после его окончания отмечалась прогрессия основного заболевания. Оценка ответа на терапию проводилась в соответствии с международной шкалой Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST v.1.1). Токсичность оценивали по критериям международной шкалы нежелательных побочных реакций Common Terminology Criteria for Adverse Events (СTCAE v.5.0).

Результаты. Полного ответа на проводимую терапию не было получено ни у одного пациента. Частичный ответ отмечался у 5 из 8 больных. Спустя 3 мес после окончания терапии у 1 пациента была отмечена прогрессия заболевания. Терапия была ассоциирована с высокой частотой возникновения побочных реакций.

Заключение. Кобиметиниб эффективен у BRAF V600E-негативных больных с рефрактерным течением ГКЛ. Ответ на проводимое лечение может быть отсрочен. Токсичность терапии носила дозозависимый характер, отмечалось ее исчезновение после коррекции дозы. Необходимо проведение дальнейших исследований в целях определения оптимальных дозировок, а также длительности проведения терапии.

1. Rodriguez-Galindo C., Allen C.E. Langerhans cell histiocytosis. Blood. 2020;135(16):1319–31. doi: 10.1182/blood.201900093.

2. Stålemark H., Laurencikas E., Karis J., Gavhed D., Fadeel B., Henter J.-I. Incidence of Langerhans cell histiocytosis in children: A population-based study. Pediatr Blood Cancer. 2008;51(1):76–81. doi: 10.1002/pbc.21504.

3. Lahey M.E. Histiocytosis x--an analysis of prognostic factors. J Pediatr. 1975;87(2):184–9. doi: 10.1016/s0022-3476(75)80576-2.

4. Gadner H., Heitger A., Grois N., Gatterer-Menz I., Ladisch S. Treatment strategy for disseminated langerhans cell histiocytosis. Med Pediatr Oncol. 1994;23(2):72–80. doi: 10.1002/mpo.2950230203.

5. Валиев Т.Т., Махонова Л.А., Ковригина А.М., Шолохова Е.Н., Тупицын Н.Н., Серебрякова И.Н., Менткевич Г.Л. Случай врожденного лангергансоклеточного гистиоцитоза у ребенка раннего возраста. Онкогематология. 2011;6(2):19–22. doi: 10.17650/1818-8346-2011-6-2-19-22.

6. Волкова Е.Н., Бронин Г.О., Высоцкая Т.А., Финогенова Н.А., Тиганова О.А., Непокульчицкая Н.В., Ковалева О.Л., Тимаков А.М., Фетисова Л.Я., Мотина А.Г., Луговой Л.И., Фукс О.Ю., Мальцева М.А., Томилин И.Я., Чернов В.М., Минков М., Кондратчик К.Л., Румянцев А.Г. Результаты ретроспективного моноцентрового исследования гистиоцитоза из клеток Лангерганса у детей. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2009;88(4):33–40.

7. Gadner H., Grois N., Arico M., Broadbent V., Ceci A., Jakobson A., Komp D., Michaelis J., Nicholson S., Potschger U., Pritchard J., Ladisch S. A randomized trial of treatment for multisystem Langerhans’ cell histiocytosis. J Pediatr. 2001;138(5):728–34. doi: 10.1067/mpd.2001.111331.

8. Gadner H., Grois N., Potschger U., Minkov M., Arico M., Braier J., Broadbent V., Donadieu J., Henter J.-I., McCarter R., Ladisch S. Improved outcome in multisystem Langerhans cell histiocytosis is associated with therapy intensification. Blood. 2007;111(5):2556–62. doi: 10.1182/blood-2007-08-106211.

9. Gadner H., Minkov M., Grois N., Potschger U., Thiem E., Arico M., Astigarraga I., Braier J., Donadieu J., Henter J.-I., Janka-Schaub G., McClain K.L., Weitzman S., Windebank K., Ladisch S. Therapy prolongation improves outcome in multisystem Langerhans cell histiocytosis. Blood. 2013;121(25):5006–14. doi: 10.1182/blood-2012-09-455774.

10. Minkov M. Multisystem Langerhans Cell Histiocytosis in Children. Pediatric Drugs. 2011;13(2):75–86. doi: 10.2165/11538540-000000000-00000.

11. Minkov M. An update on the treatment of pediatric-onset Langerhans cell histiocytosis through pharmacotherapy. Exp Opin Pharmacother. 2018;19(3):233–42. doi: 10.1080/14656566.2018.1429405.

12. Минков М. Эволюция лечения детей с гистиоцитозом из клеток Лангерганса. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2021;100(3):107–20. doi: 10.24110/0031-403X-2021-100-3-107-120.

13. Minkov M. Langerhans cell histiocytosis: pragmatic empirism on the road to rational cure. Exp Opin Pharmacother. 2012;13(12):1671–3. doi: 10.1517/14656566.2012.698612.

14. Badalian-Very G., Vergilio J.-A., Degar B.A., MacConaill L.E., Brandner B., Calicchio M.L., Kuo F.C., Ligon A.H., Stevenson K.E., Kehoe S.M., Garraway L.A., Hahn W.C., Meyerson M., Fleming M.D., Rollins B.J. Recurrent BRAF mutations in Langerhans cell histiocytosis. Blood. 2010;116(11):1919–23. doi: 10.1182/blood-2010-04-279083.

15. Brown N.A., Furtado L.V., Betz B.L., Kiel M.J., Weigelin H.C., Lim M.S., Elenitoba-Johnson K.S.J. High prevalence of somatic MAP2K1 mutations in BRAF V600E-negative Langerhans cell histiocytosis. Blood. 2014;124(10):1655–8. doi: 10.1182/blood-2014-05-577361.

16. Yaeger R., Corcoran R.B. Targeting Alterations in the RAF-MEK Pathway. Cancer Discov. 2019;9(3):329–41. doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-1321.

17. Greaves W.O., Verma S., Patel K.P., Davies M.A., Barkoh B.A., Galbincea J.M., Yao H., Lazar A.J., Aldape K.D., Medeiros L.J., Luthra R. Frequency and Spectrum of BRAF Mutations in a Retrospective, Single-Institution Study of 1112 Cases of Melanoma. J Mol Diagn. 2013;15(2):220–6. doi: 10.1016/j.jmoldx.2012.10.002.

18. Hodis E., Watson I.R., Kryukov G.V., Arold S.T., Imielinski M., Theurillat J.-P., Nickerson E., Auclair D., Liren L., Place C., Dicara D., Ramos A.H., Lawrence M.S., Cibulskis K., Sivachenko A., Voet D., Saksena G., Stransky N., Onofrio R.C., Winckler W., Ardlie K., Wagle N., Wargo J., Chong K., Morton D.L., Stemle-Hale K., Chen G., Noble M., Meyerson M., Ladbury J.E., Davies M.A., Gershenwald J.E., Wagner S.N., Hoon D.S.B., Shadendorf D., Lander E.S., Gabriel S.B., Getz G., Garraway L.A., Chin L. A Landscape of Driver Mutations in Melanoma. Cell. 2012;150(2):251–63. doi: 10.1016/j.cell.2012.06.024.

19. Yang S., Liu G. Targeting the Ras/Raf/MEK/ERK pathway in hepatocellular carcinoma. Oncol Lett. 2017;13(3):1041–7. doi: 10.3892/ol.2017.5557.

20. Se W.L., Mukherjee J. Targeting the RAS-RAF-MEK-ERK Signaling Pathway in Gliomas. In: Handbook of Brain Tumor Chemotherapy, Molecular Therapeutics and Immunotherapy, 2018. Pp. 323–332. doi: 10.1016/b978-0-12-812100-9.00022-x/.

21. Chapman P.B., Hauschild A., Robert C., Haanen J.B., Ascierto P., Larkin J., Dummer R., Garbe C., Testori A., Maio M., Hogg D., Lorigan P., Lebbe C., Jouary T., Schadendorf D., Ribas A., O’Day S.J., Sosman J.A., Kirkwood J.M., Eggermont A.M.M., Dreno B., Nolop K., Li J., Nelson B., Hou J., Lee R.J., Flaherty K.T., McArthur G.A. Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E Mutation. N Eng J Med. 2011;364(26):2507–16. doi: 10.1056/nejmoa1103782.

22. Ribas A., Daud A., Pavlick A.C., Gonzalez R., Lewis K.D., Hamid O., Gajewski T.F., Puzanov I., Wongchenko M., Rooney I., Hsu J.J., Yan Y., Park E., McArthur G.A. Extended 5-Year Follow-up Results of a Phase Ib Study (BRIM7) of Vemurafenib and Cobimetinib in BRAF-Mutant Melanoma. Clin Cancer Res. 2020;26(1):46–53. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-18-4180.

23. Larkin J., Ascierto P.A., Dréno B., Atkinson V., Liszkay G., Maio M., Mondala M., Demidov L., Stroyakovskiy D., Thomas L., Gruz-Merino L., Dutriaux C., Garbe C., Sovak M.A., Chang I., Choong N., Hack S.P., McArthur G.A., Ribas A. Combined Vemurafenib and Cobimetinib in BRAF-Mutated Melanoma. N Eng J Med. 2014;371(20):1867–76. doi: 10.1056/nejmoa1408868.

24. Gong S., Xu D., Zhu J., Zou F., Peng, R. Efficacy of the MEK Inhibitor Cobimetinib and its Potential Application to Colorectal Cancer Cells. Cell Physiol Biochem. 2018;47(2):680–93. doi: 10.1159/000490022.

25. Han J., Liu Y., Yang S., Wu X., Li H., Wang Q. MEK inhibitors for the treatment of non-small cell lung cancer. J Hematol Oncol. 2021;14(1):1. doi: 10.1186/s13045-020-01025-7.

26. Diamond E.L., Durham B.H., Ulaner G.A., Drill E., Buthorn J., Ki M., Bitner L., Cho H., Young R.J., Francis J.H., Rampal R., Lacoture M., Brody L.A., Ozkaya N., Dogan A., Rosen N., Lasonos A., Abdel-Wahab O., Hyman D.M. Efficacy of MEK inhibition in patients with histiocytic neoplasms. Nature. 2019;567(7749):521–4. doi: 10.1038/s41586-019-1012-y.

27. Donadieu J., Piguet C., Bernard F., Barkaoui M., Ouache M., Bertrand Y., Thomas C. A New clinical score for disease activity in Langerhans cell histiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2004;43(7):770–6. doi: 10.1002/pbc.20160.