Протонная лучевая терапия у пациентов детского возраста с опухолями центральной нервной системы: особенности метода, анализ клинических данных

   Актуальность. Опухоли центральной нервной системы (ЦНС) являются наиболее часто встречающимися солидными опухолями детского возраста, подход к лечению которых является мультимодальным и сочетает хирургический этап, интенсивную полихимиотерапию (ПХТ) и  лучевую терапию (ЛТ). Вследствие токсичности, преимущественно отдаленной, ЛТ имеет ограниченное применение у пациентов детского возраста, особенно для детей младше 3 лет. Физические особенности протонной ЛТ (ПЛТ) позволяют минимизировать риск и виды токсических осложнений в сравнении с фотонной ЛТ (ФЛТ) и делают ее предпочтительнее в детском возрасте.
   Цель исследования – проанализировать опыт проведения ПЛТ у пациентов младше 18 лет с различными вариантами злокачественных новообразований (ЗНО) ЦНС с оценкой факторов риска острой и отдаленной токсичности и ее клинических проявлений.
   Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ 63 курсов ПЛТ, выполненной 58 пациентам со ЗНО ЦНС за период с 2018 по 2022 гг. на базе Центра протонной терапии ОО «ЛДЦ МИБС». Наиболее детально оценивались проявления локальной и системной острой токсичности с оценкой влияния возраста, объема ЛТ, использования предшествующей химиотерапии (ХТ) и сочетанной химиолучевой терапии на степень выраженности нежелательных явлений (НЯ).
   Результаты. В исследуемой когорте преобладали пациенты с эмбриональными ЗНО ЦНС (72,3 %). Медиана возраста составила 5 лет 2 месяца, медиана периода наблюдения – 15 мес. В 36 % случаев был достигнут полный ответ к началу проведения ПЛТ. Преобладали пациенты с проведением краниоспинального облучения (КСО) (60 %) в сочетании с локальной ПЛТ. Среди проявлений острой токсичности преобладали НЯ I–II степени. Наиболее часто встречались местные реакции в виде дерматитов (84 %), фокальных алопеций (96 %). Среди системных НЯ чаще всего имели место гематологические осложнения (84 %). Более выраженный профиль токсичности зарегистрирован в группе пациентов с КСО, в то время как потенцирующая ХТ, возраст пациента, предшествующая ПХТ не оказывали значимого влияния на выраженность большинства оцениваемых НЯ (p > 0,05). Оценка поздних токсических эффектов (ПТО) была затруднительна ввиду недлительного периода катамнеза, кумулятивного влияния других методов лечения на развитие НЯ. Среди зарегистрированных ПТО: фокальные алопеции (14 %), эндокринопатии (7 %), неврологические проявления (6 %). У 1 (2 %) ребенка зарегистрированы тяжелый неврологический дефицит, вторичная эпилепсия с регрессом психомоторных навыков, что также может быть ассоциировано с потенцирующим влиянием предшествующей ХТ и высокодозной ХТ.
   Заключение. Проведенный анализ наших данных и обзор литературы позволяют сделать заключение об относительно низком профиле токсичности ПЛТ, что является определяющим критерием для использования у пациентов детского возраста. Основным фактором риска развития НЯ является КСО. Приемлемая острая токсичность повторной ПЛТ позволяет использовать данный метод лечения у пациентов с прогрессированием / рецидивом заболевания при отсутствии альтернативных терапевтических опций.

1. Smoll N. R., Drummond K. J. The incidence of medulloblastomas and primitive neurectodermal tumours in adults and children. J Clin Neuroscience. 2012; 19 (11): 1541–4. doi: 10.1016/j.jocn.2012.04.009.

2. Blaney S. M., Adamson P. C., Helman L. J. Pizzo & Poplack’s Pediatric Oncology. 8 ^th edition. Wolters Kluwer Health, 2020. Pp. 394–5.

3. Andreassen C. N., Alsner J., Overgaard J. Does variability in normal tissue reactions after radiotherapy have a genetic basis – where and how to look for it? Radiother Oncol. 2002; 64 (2): 131–40. doi: 10.1016/s0167-8140(02)00154-8.

4. Steinmeier T., Schleithoff S. S., Timmermann B. Evolving radiotherapy techniques in paediatric oncology. Clin Oncol. 2019; 31 (3): 142–50. doi: 10.1016/j.clon.2018.12.005.

5. Main C., Dandapani M., Pritchard M., Dodds R., Stevens S. P., Thorp N., Taylor R. E., Wheatley K., Pizer B., Morrall M., Phillips R., English M., Kearns P. R., Wilne S., Jayne S. The effectiveness and safety of proton beam radiation therapy in children with malignant central nervous system (CNS) tumours: protocol for a systematic review. Syst Rev. 2016; 5 (1): 1–7. doi: 10.1186/s13643-016-0285-6.

6. Mohan R., Grosshans D. Proton therapy – present and future. Advanced drug delivery reviews. 2017; 109: 26–44. doi: 10.1016/j.addr.2016.11.006.

7. Thomas H., Timmermann B. Paediatric proton therapy. Br J Radiol. 2020; 93 (1107): 20190601. doi: 10.1259/bjr.20190601.

8. Carbonara R., Di Rito A., Monti A., Rubini G., Sardaro A. Proton versus photon radiotherapy for pediatric central nervous system malignancies: a systematic review and meta-analysis of dosimetric comparison studies. J Oncol. 2019; 2019: 5879723. doi: 10.1155/2019/5879723.

9. Shalitin S., Gal M., Goshen Y., Cohen I., Yaniv I., Phillip M. Endocrine outcome in long-term survivors of childhood brain tumors. Horm Res Paediatr. 2011; 76 (2): 113–22. doi: 10.1159/000327584.

10. Stoker J., Vora S., Patel A., Grosshans D., Brown P. D., Vern-Gross T., Bues M., Daniels T., Allred B., Uejo A., Kosiorek H., Bruso M., Keole S. Advantages of intensity modulated proton therapy during hippocampal avoidance whole brain radiation therapy. Phys Imaging Radiat Oncol. 2018; 8: 28–32. doi: 10.1016/j.phro.2018.11.001.

11. Vatner R. E., Niemierko A., Misra M., Weyman E. A., Goebel C. P., Ebb D. H., Jones R. M., Huang M. S., Mahajan A., Grosshans D. R., Paulino A. C., Stanley T., MacDonald S. M., Tarbell N. J., Yock T. I. Endocrine defi ciency as a function of radiation dose to the hypothalamus and pituitary in pediatric and young adult patients with brain tumors. J Clin Oncol. 2018; 36 (28): 2854–62. doi: 10.1200/JCO.2018.78.1492.

12. van Eys J., Cangir A., Coody D., Smith B. MOPP regimen as primary chemotherapy for brain tumors in infants. J Neurooncol. 1985; 3 (3): 237–43. doi: 10.1007/BF00165184.

13. Duffner P. K., Horowitz M. E., Krischer J. P., Burger P. C., Cohen M. E., Sanford R. A., Friedman H. S., Kun L. E. The treatment of malignant brain tumors in infants and very young children: an update of the Pediatric Oncology Group experience. Neuro Оncol. 1999; 1 (2): 152–61. doi: 10.1093/neuonc/1.2.152.

14. Pedroni E., Scheib S., Böhringer T., Coray A., Grossmann M., Lin S., Lomax A. Experimental characterization and physical modelling of the dose distribution of scanned proton pencil beams. Phys Med Biol. 2005; 50 (3): 541–61. doi: 10.1088/0031-9155/50/3/011.

15. Tran S., Lim P. S., Bojaxhiu B., Teske C., Baust K., Zepter S., Kliebsch U., Timmermann B., Calaminus G., Weber D. C. Clinical outcomes and quality of life in children and adolescents with primary brain tumors treated with pencil beam scanning proton therapy. Pediatr Blood Cancer. 2020; 67 (12): e28465. doi: 10.1002/pbc.28465.

16. Merchant T. E., Li C., Xiong X., Kun L. E., Boop F. A., Sanford R. A. Conformal radiotherapy after surgery for paediatric ependymoma: a prospective study. Lancet oncol. 2009; 10 (3): 258–66. doi: 10.1016/s1470-2045(08)70342-5.

17. Murphy E. S., Merchant T. E., Wu S., Xiong X., Lukose R., Wright K. D., Qaddoumi I., Armstrong G. T., Broniscer A., Gajjar A. Necrosis after craniospinal irradiation: results from a prospective series of children with central nervous system embryonal tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012; 83 (5): e655–60. doi: 10.1016/j.ijrobp.2012.01.061.

18. Indelicato D. J., Bradley J. A., Rotondo R. L., Nanda R. H., Logie N., Sandler E. S., Aldana P. R., Ranalli N. J., Beier A. D., Morris C. G., Mendenhall N. P. Outcomes following proton therapy for pediatric ependymoma. Acta Oncol. 2018; 57 (5): 644–8. doi: 10.1080/0284186X.2017.1413248.

19. Sato M., Gunther J. R., Mahajan A., Jo E., Paulino A. C., Adesina A. M., Jones J. Y., Ketonen L. M., Su J. M., Okcu M. F., Khatua S., Dauser R. C., Whitehead W. E., Weinberg J., Chintagumpala M. M. Progression free survival of children with localized ependymoma treated with intensity modulated radiation therapy or proton beam radiation therapy. Cancer. 2017; 123 (13): 2570–8. doi: 10.1002/cncr.30623.

20. Ares C., Albertini F., Frei-Welte M., Bolsi A., Grotzer M. A., Goitein G., Weber D. C. Pencil beam scanning proton therapy for pediatric intracranial ependymoma. J Neurooncol. 2016; 128 (1): 137–45. doi: 10.1007/s11060-016-2090-4.

21. Mizumoto M., Oshiro Y., Takizawa D., Fukushima T., Fukushima H., Yamamoto T., Muroi A., Okumura T., Tsuboi K., Sakurai H. Proton beam therapy for pediatric ependymoma. Pediatr Int. 2015; 57 (4): 567–71. doi: 10.1111/ped.12624.

22. MacDonald S. M., Sethi R., Lavally B., Yeap B. Y., Marcus K. J., Caruso P., Pulsifer M., Huang M., Ebb D., Tarbell N. J., Yock T. I. Proton radiotherapy for pediatric central nervous system ependymoma: clinical outcomes for 70 patients. Neuro Оncol. 2013; 15 (11): 1552–9. doi: 10.1093/neuonc/not121.

23. Amsbaugh M. J., Grosshans D. R., McAleer M. F., Zhu R., Wages C., Crawford C. N., Mahajan A. Proton therapy for spinal ependymomas: planning, acute toxicities, and preliminary utcomes. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012; 83 (5): 1419–24. doi: 10.1016/j.ijrobp.2011.10.034.

24. MacDonald S. M., Yock T. I. Proton beam therapy following resection for childhood ependymoma. Child’s Nervous System. 2010; 26 (3): 285–91. doi: 10.1007/s00381-009-1059-4.

25. Ostrom Q. T., Price M., Ryan K., Edelson J., Neff C., Cioffi G., Waite K. A., Kruchko C., Barnholtz-Sloan J. S. CBTRUS statistical report: pediatric brain tumor foundation childhood and adolescent primary brain and other central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2014–2018. Neuro Оncol. 2022; 24 (Suppl.3): iii1-iii38. doi: 10.1093/neuonc/noac161.

26. Mizumoto M., Oshiro Y., Yamamoto T., Kohzuki H., Sakurai H. Proton beam therapy for pediatric brain tumor. Neurol Med Chir (Tokyo). 2017; 57 (7): 343–55. doi: 10.2176/nmc.ra.2017-0003.

27. Suneja G., Poorvu P. D., Hill-Kayser C., Lustig R. A. Acute toxicity of proton beam radiation for pediatric central nervous system malignancies. Pediatr Blood Cancer. 2013; 60 (9): 1431–6. doi: 10.1002/pbc.24554.

28. Jefferies S., Rajan B., Ashley S., Traish D., Brada M. Haematological toxicity of cranio-spinal irradiation. Radiother Oncol. 1998; 48 (1): 23–7. doi: 10.1016/s0167-8140(98)00024-3.

29. Chang E. L., Allen P., Wu C., Ater J., Kuttesch J., Maor M. H. Acute toxicity and treatment interruption related to electron and photon craniospinal irradiation in pediatric patients treated at the University of Texas MD Anderson Cancer Center. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002; 52 (4): 1008–16. doi: 10.1016/s0360-3016(01)02717-1.

30. Kumar N., Miriyala R., Thakur P., Madan R., Salunke P., Yadav B., Gupta A. Impact of acute hematological toxicity on treatment interruptions during cranio-spinal irradiation in medulloblastoma: a tertiary care institute experience. J Neuroоncol. 2017; 134 (2): 309–15. doi: 10.1007/s11060-017-2524-7.

31. Song S., Park H. J., Yoon J. H., Kim D. W., Park J., Shin D., Shin S. H., Kang H. J., Kim S.-K., Phi J. H., Kim J. Y. Proton beam therapy reduces the incidence of acute haematological and gastrointestinal toxicities associated with craniospinal irradiation in pediatric brain tumors. Acta Oncol. 2014; 53 (9): 1158–64. doi: 10.3109/0284186X.2014.887225.

32. Prabhu R. S., Cassidy R. J., Landry J. C. Radiation therapy and neutropenia. Curr Problems Cancer. 2015; 5 (39): 292–6. doi: 10.1016/j.currproblcancer.2015.07.010.

33. Baliga S., Yock T. I. Proton beam therapy in pediatric oncology. Curr Opinion Pediatr. 2019; 31 (1): 28–34. doi: 10.1097/MOP.0000000000000724.

34. Massimino M., Gandola L., Biassoni V., Spreafico F., Schiavello E., Poggi G., Pecori E., Vajna De Pava M., Modena P., Antonelli M., Giangaspero F. Evolving of therapeutic strategies for CNS PNET Pediatr Blood Cancer. 2013; 60 (12): 2031–5. doi: 10.1002/pbc.24540.

35. Liu K. X., Ioakeim-Ioannidou M., Susko M. S., Rao A. D., Yeap B. Y., Snijders A. M., Ladra M. M., Vogel J., Zaslowe-Dude C., Marcus K. J., Yock T. I., Grassberger C., Braunstein S., Haas-Kogan D., Terezakis S. A., MacDonald S. M. A multi-institutional comparative analysis of proton and photon therapy-induced hematologic toxicity in patients with medulloblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2021; 109 (3): 726–35. doi: 10.1016/j.ijrobp.2020.09.049.

36. Breen W. G., Paulino A. C., Hartsell W. F., Mangona V. S., Perkins S. M., Indelicato D. J., Harmsen W. S., Tranby B. N., Baja B. V. M., Gallotto S., Yock T. I., Laack N. N. Factors Associated with Acute Toxicity in Pediatric Patients Treated With Proton Radiation Therapy: A Report From the Pediatric Proton Consortium Registry. Pract Radiat Oncol. 2022; 12 (2): 155–62. doi: 10.1016/j.prro.2021.10.011.

37. Vennarini S., Del Baldo G., Lorentini S., Pertile R., Fabozzi F., Merli P., Megaro G., Scartoni D., Carai A., Tornesello A., Colafati G. S., Cachione A., Mastronuzzi A. Acute Hematological Toxicity during Cranio-Spinal Proton Therapy in Pediatric Brain Embryonal Tumors. Cancers (Basel). 2022; 14 (7): 1653. doi: 10.3390/cancers14071653.

38. Mizumoto M., Fuji H., Miyachi M., Soejima T., Yamamoto T., Aibe N., Demizu Y., Iwata H., Hashimoto T., Motegi A., Kawamura A., Terashima K., Fukushima T., Nakao T., Takado A., Sumi M., Oshima J., Moriwaki K., Nozaki M., Ishida Y., Kosaka Y., Ae K., Hosono A., Harada H., Ogo E., Akimoto T., Saito T., Fukushima H., Suzuki R., Takahashi M., Matsuo T., Matsumura A., Masaki H., Hosoi H., Shigematsu N., Sakurai H. Proton beam therapy for children and adolescents and young adults (AYAs): JASTRO and JSPHO Guidelines. Cancer Treat Rev. 2021; 98: 102209. doi: 10.1016/j.ctrv.2021.102209.

39. Zhang R., Howell R. M., Taddei P. J., Giebeler A., Mahajan A., Newhauser W. D. A comparative study on the risks of radiogenic second cancers and cardiac mortality in a set of pediatric medulloblastoma patients treated with photon or proton craniospinal irradiation. Radiother Oncol. 2014; 113 (1): 84–8. doi: 10.1016/j.radonc.2014.07.003.

40. Howell R. M., Giebeler A., Koontz-Raisig W., Mahajan A., Etzel C. J., D’Amelio A. M., Homann K., Newhauser W. D. Comparison of therapeutic dosimetric data from passively scattered proton and photon craniospinal irradiations for medulloblastoma. Radiat Oncol. 2012; 7 (1): 1–12. doi: https://doi.org/10.1186/1748-717X-7-116.

41. Cotter S. E., Herrup D. A., Friedmann A., Macdonald S. M., Pieretti R. V., Robinson G., Adams J., Tarbell N. J., Yock T. I. Proton radiotherapy for pediatric bladder / prostate rhabdomyosarcoma: clinical outcomes and dosimetry compared to intensity-modulated radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011; 81 (5): 1367–73. doi: 10.1016/j.ijrobp.2010.07.1989.

42. Kozak K. R., Adams J., Krejcarek S. J., Tarbell N. J., Yock T. I. A dosimetric comparison of proton and intensity-modulated photon radiotherapy for pediatric parameningeal rhabdomyosarcomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009; 74 (1): 179–86. doi: 10.1016/j.ijrobp.2008.06.1942.

43. Leiser D., Calaminus G., Malyapa R., Bojaxhiu B., Albertini F., Kliebsch U., Microutsikos L., Morach P., Bolsi A., Walser M., Timmermann B., Lomax T., Schneider R., Weber D. C. Tumour control and quality of life in children with rhabdomyosarcoma treated with pencil beam scanning proton therapy. Radiother Oncol. 2016; 120 (1): 163–8. doi: 10.1016/j.radonc.2016.05.013.

44. Fukushima H., Fukushima T., Sakai A., Suzuki R., Kobayashi C., Oshiro Y., Mizumoto M., Hoshino N., Goton C., Urita Y., Kaneko M., Sekido N., Masumoto K., Sakurai H., Sumazaki R. Tailor-made treatment combined with proton beam therapy for children with genitourinary / pelvic rhabdomyosarcoma. Rep Pract Oncol Radiother. 2015; 20 (3): 217–22. doi: 10.1186/s13052-016-0288-x.

45. Bernstein K. D. A., Sethi R., Trofimov A., Zeng C., Fullerton B., Yeap B. Y., Ebb D., Tarbell N., Yock T. I., MacDonald S. M. Early clinical outcomes using proton radiation for children with central nervous system atypical teratoid rhabdoid tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013; 86 (1): 114–20. doi: 10.1016/j.ijrobp.2012.12.004.

46. Tekautz T. M., Fuller C. E., Blaney S., Fouladi M., Broniscer A., Merchant T. E., Krasin M., Dalton J., Hale G., Kun L. E., Wallace D., Glibertson R. J., Gajjar A. Atypical teratoid/rhabdoid tumors (ATRT): improved survival in children 3 years of age and older with radiation therapy and high-dose alkylator-based chemotherapy. J Clin Oncol. 2005; 23 (7): 1491–9. doi: 10.1200/JCO.2005.05.187.

47. Fischer-Valuck B. W., Chen I., Srivastava A. J., Floberg J. M., Rao Y. J., King A. A., Shinohara E. T., Perkins S. M. Assessment of the treatment approach and survival outcomes in a modern cohort of patients with atypical teratoid rhabdoid tumors using the National Cancer Database. Cancer. 2017; 123 (4): 682–7. doi: 10.1002/cncr.30405.

48. Schrey D., Carceller Lechón F., Malietzis G., Moreno L., Dufour C., Chi S., Lafay-Cousin L., von Hoff K., Athanasiou T., Marshall L. V., Zacharoulis S. Multimodal therapy in children and adolescents with newly diagnosed atypical teratoid rhabdoid tumor: individual pooled data analysis and review of the literature. J Neurooncol. 2016; 126 (1): 81–90. doi: 10.1007/s11060-015-1904-0.

49. Buscariollo D. L., Park H. S., Roberts K. B., Yu J. B. Survival outcomes in atypical teratoid rhabdoid tumor for patients undergoing radiotherapy in a surveillance, epidemiology, and end results analysis. Cancer. 2012; 118 (17): 4212–9. doi: 10.1002/cncr.27373.

50. Chen Y. W., Wong T. T., Ho D. M. T., Huang P. I., Chang K. P., Shiau C. Y., Yen S. H. Impact of radiotherapy for pediatric CNS atypical teratoid / rhabdoid tumor (single institute experience). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006; 64 (4): 1038–43. doi: 10.1016/j.ijrobp.2005.10.001.

51. Fossey M., Li H., Afzal S., Carret A. S., Eisenstat D. D., Fleming A., Hukin J., Hawkins C., Jabado N., Johnston D., Brown T., Larouche V., Scheinemann K., Strother D., Wilson B., Zelcer S., Huang A., Lafay-Cousin L. Atypical teratoid rhabdoid tumor in the first year of life: the Canadian ATRT registry experience and review of the literature. J Neurooncol. 2017; 132 (1): 155–62. doi: 10.17116/neiro20218502117.

52. Lafay-Cousin L., Hawkins C., Carret A. S., Johnston D., Zelcer S., Wilson B., Jabado N., Scheinemann K., Einsenstat D., Fryer C., Fleming F., Mpofu C., Larouche V., Strother D., Bouffet E., Huang A. Central nervous system atypical teratoid rhabdoid tumours: the Canadian Paediatric Brain Tumour Consortium experience. Eur J Cancer. 2012; 48 (3): 353–9. doi: 10.1016/j.ejca.2011.09.005.

53. Lee J., Kim D. S., Han J. W., Suh C. O. Atypical teratoid / rhabdoid tumors in children treated with multimodal therapies: the necessity of upfront radiotherapy after surgery. Pediatr Blood Cancer. 2017; 64 (12): e26663. doi: 10.1002/pbc.26663.

54. Uemura S., Demizu Y., Hasegawa D., Fujikawa T., Inoue S., Nishimura A., Tojyo R., Nakamura S., Kozaki A., Saito A., Kishimoto K., Ishida T., Mori T., Koyama J., Kawamure A., Akasaka Y., Yoshida M., Fukumitsu N., Soejima T., Kosaka Y. The comparison of acute toxicities associated with craniospinal irradiation between photon beam therapy and proton beam therapy in children with brain tumors. Cancer Med. 2022; 11 (6): 1502–10. doi: 10.1002/cam4.4553.

55. Kalaghchi B., Kazemian A., Hassanloo J., Zendehdel K. Granulocyte colony stimulating factor for prevention of craniospinal radiation treatment interruption among central nervous system patients. APJCP. 2010; 11 (6): 1499–1502. PMID: 21338187.

56. Mac Manus M. P., McCormick D., Trimble A., Abram W. P. Value of granulocyte colony stimulating factor in radiotherapy induced neutropenia: clinical and laboratory studies. Eur J Cancer. 1995; 31 (3): 302–7. doi: 10.1016/0959-8049(94)00488-q.

57. Eaton B. R., Chowdhry V., Weaver K., Liu L., Ebb D., MacDonald S. M., Tarpell N. J., Yock T. I. Use of proton therapy for reirradiation in pediatric intracranial ependymoma. Radiother Oncol. 2015; 116: 301–8. doi: 10.1016/j.radonc.2015.07.023.

58. Lannering B., Sandström P. E., Holm S., Lundgren J., Pfeifer S., Samuelsson U., Stromberg B., Gustaffson G. Classification, incidence and survival analyses of children with CNS tumours diagnosed in Sweden 1984–2005. Acta paediatrica. 2009; 98 (10): 1620–7. doi: 10.1111/j.1651-2227.2009.01417.x.