Сравнительные результаты лечения детей с атипичной тератоидно-рабдоидной опухолью центральной нервной системы в младшей возрастной группе

Введение. Атипичная тератоидно-рабдоидная опухоль (АТРО) центральной нервной системы (ЦНС) относится к группе эмбриональных новообразований, встречается преимущественно у детей в возрасте до 3 лет, характеризуется крайне агрессивным клиническим течением и неблагоприятным прогнозом. Однако недостаточно данных в отношении разнородности клинического течения АТРО ЦНС и роли клинических и терапевтических прогностических факторов у пациентов в возрасте до 1 года и 2–3 лет.

Целью данного исследования было проведение сравнительной оценки результатов лечения детей с АТРО ЦНС в указанных возрастных группах.

Материалы и методы. С 2008 по 2021 г. в исследование были включены 106 пациентов, которым проводилось программное лечение по различным протоколам (АТРО-2006, MUV-ATRT, EU-RHAB и индивидуальные схемы терапии).

В зависимости от возраста пациенты были разделены на 2 группы:  от 1 до 12 месяцев – 41 пациент, от 13 до 36 месяцев – 65 пациентов. Медиана возраста составила 16 (9–23) месяцев. Указанные группы больных (1–12 месяцев и 13–36 месяцев) статистически значимо не различались по клиническим и терапевтическим характеристикам (пол, первичная локализация и распространенность опухолевого поражения, стадия заболевания, объем удаления первичного опухолевого очага, протоколы лечения, доля пациентов, получивших лучевую терапию (ЛТ), высокодозную полихимиотерапию (ВДПХТ) с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК), интратекальную/интравентрикулярную химиотерапию).

Результаты. На момент анализа живы 48 (45,3 %) пациентов, умерли 58 (54,7 %) больных, из них 52 (90 %) от прогрессирования болезни и 6 (10 %) от осложнений полихимиотерапии (ПХТ). Показатель однолетней выживаемости без прогрессирования (ВБП) в группе от 1 до 12 месяцев составил 32 %, 2-летней – 18 %, 5-летней – 18 %; показатель однолетней общей выживаемости (ОВ) – 53 %, 2-летней – 29 %, 5-летней – 25 % при медиане наблюдения 8 и 13 мес соответственно. Показатель однолетней ВБП в группе от 13 до 36 месяцев составил 61 %, 2-летней – 36 %, 5-летней – 33 %; показатель однолетней ОВ был равен 86 %, 2-летней – 67 %, 5-летней – 49 % при медиане наблюдения 19 и 38 мес соответственно. В нашем исследовании были определены основные предикторы улучшения показателей ВБП и ОВ у пациентов с АТРО ЦНС в каждой возрастной группе. Для пациентов в возрасте 1–12 месяцев факторами, улучшающими выживаемость, являлись отсутствие метастатических очагов поражения на момент постановки диагноза, проведение терапии по протоколу MUV-ATRT, ЛТ и ВДПХТ с ауто-ТГСК, а в группе 13–36 месяцев – тотальная резекция первичного опухолевого очага, проведение стандартной ПХТ по протоколу АТРО-2006 и ЛТ.

Заключение. Несмотря на то, что наличие диагноза АТРО ЦНС у детей младше 3 лет обычно ассоциируется с высоким риском развития прогрессирования и рецидива заболевания, результаты нашего исследования демонстрируют неоднородность клинического и терапевтического профилей в указанной возрастной группе пациентов.

1. Louis D.N., Perry A., Reifenberger G., von Deimling A., Figarella-Branger D., Cavenee W.K., Ohgaki H., Wiestler O.D., Kleihues P., Ellison D.W. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol. 2016;131(6):803–20. doi: 10.1007/s00401-016-1545-1.

2. Louis D.N., Perry A., Wesseling P., Brat D.J., Cree I.A., Figarella-Branger D., Hawkins C., Ng H.K., Pfister S.M., Reifenberger G., Soffietti R., von Deimling A., Ellison D.W. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro Oncol. 2021;23(8):1231–51. doi: 10.1093/neuonc/noab106.

3. Nesvick C.L., Nageswara Rao A.A., Raghunathan A., Biegel J.A., Daniels D.J. Case-based review: atypical teratoid/rhabdoid tumor. Neurooncol Pract. 2019;6(3):163–78. doi: 10.1093/nop/npy037.

4. Желудкова О.Г., Коршунов А.Г., Горбатых С.В., Лившиц Л.И., Попов В.Е., Тарасова И.С., Горелышев С.К., Озерова В.И., Щербенко О.И., Литвинов Д.И., Полушкина О.Б., Белогурова М.Б., Русанова М.Г. Злокачественные тератоид-рабдоидные опухоли центральной нервной системы у детей. Вопросы гематологии/ онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2003;2(3):32–9.

5. Tekautz T.M., Fuller C.E., Blaney S., Fouladi M., Broniscer A., Merchant T.E., Krasin M., Dalton J., Hale G., Kun L.E., Wallace D., Gilbertson R.J., Gajjar A. Atypical teratoid/rhabdoid tumors (ATRT): improved survival in children 3 years of age and older with radiation therapy and high-dose alkylator-based chemotherapy. J Clin Oncol. 2005;23(7):1491–9. doi: 10.1200/JCO.2005.05.187.

6. Broggi G., Gianno F., Shemy D.T., Massimino M., Milanaccio C., Mastronuzzi A., Rossi S., Arcella A., Giangaspero F., Antonelli M. Atypical teratoid/rhabdoid tumor in adults: a systematic review of the literature with meta-analysis and additional reports of 4 cases. J Neurooncol. 2022;157(1):1–14. doi: 10.1007/s11060-022-03959-z.

7. Ольхова Л.В., Желудкова О.Г., Кушель Ю.В., Трунин Ю.Ю., Крянев А.М., Аббасова Е.В., Коршунов А.Г. Атипичная тератоид-рабдоидная опухоль у подростка: клинический примеp сложного диагностического поиска. Вестник РНЦРР. 2019;19(4):129–43.

8. McNeill K.A. Epidemiology of Brain Tumors. Neurol Clin. 2016;34(4):981–98. doi: 10.1016/j.ncl.2016.06.014.

9. Bettelheim K., Nemes K., Seeringer A., Kerl K., Buechner J., Boos J., Graf N., Dürken M., Gerss J., Hasselblatt M., Kortmann R.D., Teichert von Luettichau I., Nagel I., Nygaard R., Oyen F., Quiroga E., Schlegel P.G., Schmid I., Schneppenheim R., Siebert R., Solano-Paez P., Timmermann B., Warmuth-Metz M., Frühwald M.C. Improved 6-year overall survival in AT/RT – results of the registry study Rhabdoid 2007. Cancer Med. 2016;5(8):1765–75. doi: 10.1002/cam4.741.

10. Frühwald M.C., Hasselblatt M., Nemes K., Bens S., Steinbügl M., Johann P.D., Kerl K., Hauser P., Quiroga E., Solano-Paez P., Biassoni V., Gil-da-Costa M.J., Perek-Polnik M., van de Wetering M., Sumerauer D., Pears J., Stabell N., Holm S., Hengartner H., Gerber N.U., Grotzer M., Boos J., Ebinger M., Tippelt S., Paulus W., Furtwängler R., Hernáiz-Driever P., Reinhard H., Rutkowski S., Schlegel P.G., Schmid I., Kortmann R.D., Timmermann B., Warmuth-Metz M., Kordes U., Gerss J., Nysom K., Schneppenheim R., Siebert R., Kool M., Graf N. Age and DNA methylation subgroup as potential independent risk factors for treatment stratification in children with atypical teratoid/rhabdoid tumors. Neuro Oncol. 2020;22(7):1006–17. doi: 10.1093/neuonc/noz244.

11. Nemes K., Clément N., Kachanov D., Bens S., Hasselblatt M., Timmermann B., Schneppenheim R., Gerss J., Siebert R., Furtwängler R., Bourdeaut F., Frühwald M.C.; EU-RHAB consortium. The extraordinary challenge of treating patients with congenital rhabdoid tumors-a collaborative European effort. Pediatr Blood Cancer. 2018;65(6):e26999. doi: 10.1002/pbc.26999.

12. Park M., Han J.W., Hahn S.M., Lee J.A., Kim J.Y., Shin S.H., Kim D.S., Yoon H.I., Hong K.T., Choi J.Y., Kang H.J., Shin H.Y., Phi J.H., Kim S.K., Lee J.W., Yoo K.H., Sung K.W., Koo H.H., Lim D.H., Shin H.J., Kim H., Koh K.N., Im H.J., Ahn S.D., Ra Y.S., Baek H.J., Kook H., Jung T.Y., Choi H.S., Kim C.Y., Park H.J., Lyu C.J. Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumor of the Central Nervous System in Children under the Age of 3 Years. Cancer Res Treat. 2021;53(2):378–88. doi: 10.4143/crt.2020.756.

13. Reddy A.T., Strother D.R., Judkins A.R., Burger P.C., Pollack I.F., Krailo M.D., Buxton A.B., Williams-Hughes C., Fouladi M., Mahajan A., Merchant T.E., Ho B., Mazewski C.M., Lewis V.A., Gajjar A., Vezina L.G., Booth T.N., Parsons K.W., Poss V.L., Zhou T., Biegel J.A., Huang A. Efficacy of High-Dose Chemotherapy and Three-Dimensional Conformal Radiation for Atypical Teratoid/ Rhabdoid Tumor: A Report From the Children's Oncology Group Trial ACNS0333. J Clin Oncol. 2020;38(11):1175–85. doi: 10.1200/JCO.19.01776.

14. Sung K.W., Lim D.H., Yi E.S., Choi Y.B., Lee J.W., Yoo K.H., Koo H.H., Kim J.H., Suh Y.L., Joung Y.S., Shin H.J. Tandem HighDose Chemotherapy and Autologous Stem Cell Transplantation for Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumor. Cancer Res Treat. 2016;48(4):1408–19. doi: 10.4143/crt.2015.347.

15. Zaky W., Dhall G., Ji L., Haley K., Allen J., Atlas M., Bertolone S., Cornelius A., Gardner S., Patel R., Pradhan K., Shen V., Thompson S., Torkildson J., Sposto R., Finlay J.L. Intensive induction chemotherapy followed by myeloablative chemotherapy with autologous hematopoietic progenitor cell rescue for young children newlydiagnosed with central nervous system atypical teratoid/rhabdoid tumors: the Head Start III experience. Pediatr Blood Cancer. 2014;61(1):95–101. doi: 10.1002/pbc.24648.

16. Chi S.N., Zimmerman M.A., Yao X., Cohen K.J., Burger P., Biegel J.A., Rorke-Adams L.B., Fisher M.J., Janss A., Mazewski C., Goldman S., Manley P.E., Bowers D.C., Bendel A., Rubin J., Turner C.D., Marcus K.J., Goumnerova L., Ullrich N.J., Kieran M.W. Intensive multimodality treatment for children with newly diagnosed CNS atypical teratoid rhabdoid tumor. J Clin Oncol. 2009;27(3):385–9. doi: 10.1200/JCO.2008.18.7724.

17. Slavc I., Chocholous M., Leiss U., Haberler C., Peyrl A., Azizi A.A., Dieckmann K., Woehrer A., Peters C., Widhalm G., Dorfer C., Czech T. Atypical teratoid rhabdoid tumor: improved long-term survival with an intensive multimodal therapy and delayed radiotherapy. The Medical University of Vienna Experience 1992– 2012. Cancer Med. 2014;3(1):91–100. doi: 10.1002/cam4.161.

18. Ольхова Л.В., Желудкова О.Г., Попов В.Е., Басалай Т.В., Кисляков А.Н., Скобеев Д.А., Ким Л.А. Шунт-ассоциированное интраабдоминальное метастазирование атипичной тератоид-рабдоидной опухоли головного мозга. Детская хирургия. 2020;24(2):108–16. doi: 10.18821/1560-9510-2020-24-2-108-116.

19. Holdhof D., Johann P.D., Spohn M., Bockmayr M., Safaei S., Joshi P., Masliah-Planchon J., Ho B., Andrianteranagna M., Bourdeaut F., Huang A., Kool M., Upadhyaya S.A., Bendel A.E., Indenbirken D., Foulkes W.D., Bush J.W., Creytens D., Kordes U., Frühwald M.C., Hasselblatt M., Schüller U. Atypical teratoid/rhabdoid tumors (ATRTs) with SMARCA4 mutation are molecularly distinct from SMARCB1-deficient cases. Acta Neuropathol. 2021;141(2):291–301. doi: 10.1007/s00401-020-02250-7.

20. Johann P.D., Erkek S., Zapatka M., Kerl K., Buchhalter I., Hovestadt V., Jones D.T.W., Sturm D., Hermann C., Segura Wang M., Korshunov A., Rhyzova M., Gröbner S., Brabetz S., Chavez L., Bens S., Gröschel S., Kratochwil F., Wittmann A., Sieber L., Geörg C., Wolf S., Beck K., Oyen F., Capper D., van Sluis P., Volckmann R., Koster J., Versteeg R., von Deimling A., Milde T., Witt O., Kulozik A.E., Ebinger M., Shalaby T., Grotzer M., Sumerauer D., Zamecnik J., Mora J., Jabado N., Taylor M.D., Huang A., Aronica E., Bertoni A., Radlwimmer B., Pietsch T., Schüller U., Schneppenheim R., Northcott P.A., Korbel J.O., Siebert R., Frühwald M.C., Lichter P., Eils R., Gajjar A., Hasselblatt M., Pfister S.M., Kool M. Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumors Are Comprised of Three Epigenetic Subgroups with Distinct Enhancer Landscapes. Cancer Cell. 2016;29(3):379–93. doi: 10.1016/j.ccell.2016.02.001.

21. Torchia J., Picard D., Lafay-Cousin L., Hawkins C.E., Kim S.K., Letourneau L., Ra Y.S., Ho K.C., Chan T.S., Sin-Chan P., Dunham C.P., Yip S., Ng H.K., Lu J.Q., Albrecht S., Pimentel J., Chan J.A., Somers G.R., Zielenska M., Faria C.C., Roque L., Baskin B., Birks D., Foreman N., Strother D., Klekner A., Garami M., Hauser P., Hortobágyi T., Bognár L., Wilson B., Hukin J., Carret A.S., Van Meter T.E., Nakamura H., Toledano H., Fried I., Fults D., Wataya T., Fryer C., Eisenstat D.D., Scheineman K., Johnston D., Michaud J., Zelcer S., Hammond R., Ramsay D.A., Fleming A.J., Lulla R.R., Fangusaro J.R., Sirachainan N., Larbcharoensub N., Hongeng S., Barakzai M.A., Montpetit A., Stephens D., Grundy R.G., Schüller U., Nicolaides T., Tihan T., Phillips J., Taylor M.D., Rutka J.T., Dirks P., Bader G.D., Warmuth-Metz M., Rutkowski S., Pietsch T., Judkins A.R., Jabado N., Bouffet E., Huang A. Molecular subgroups of atypical teratoid rhabdoid tumours in children: an integrated genomic and clinicopathological analysis. Lancet Oncol. 2015;16(5):569–82. doi: 10.1016/S1470-2045(15)70114-2.

22. Torchia J., Golbourn B., Feng S., Ho K.C., Sin-Chan P., Vasiljevic A., Norman J.D., Guilhamon P., Garzia L., Agamez N.R., Lu M., Chan T.S., Picard D., de Antonellis P., Khuong-Quang D.A., Planello A.C., Zeller C., Barsyte-Lovejoy D., Lafay-Cousin L., Letourneau L., Bourgey M., Yu M., Gendoo D.M.A., Dzamba M., Barszczyk M., Medina T., Riemenschneider A.N., Morrissy A.S., Ra Y.S., Ramaswamy V., Remke M., Dunham C.P., Yip S., Ng H.K., Lu J.Q., Mehta V., Albrecht S., Pimentel J., Chan J.A., Somers G.R., Faria C.C., Roque L., Fouladi M., Hoffman L.M., Moore A.S., Wang Y., Choi S.A., Hansford J.R., Catchpoole D., Birks D.K., Foreman N.K., Strother D., Klekner A., Bognár L., Garami M., Hauser P., Hortobágyi T., Wilson B., Hukin J., Carret A.S., Van Meter T.E., Hwang E.I., Gajjar A., Chiou S.H., Nakamura H., Toledano H., Fried I., Fults D., Wataya T., Fryer C., Eisenstat D.D., Scheinemann K., Fleming A.J., Johnston D.L., Michaud J., Zelcer S., Hammond R., Afzal S., Ramsay D.A., Sirachainan N., Hongeng S., Larbcharoensub N., Grundy R.G., Lulla R.R., Fangusaro J.R., Druker H., Bartels U., Grant R., Malkin D., McGlade C.J., Nicolaides T., Tihan T., Phillips J., Majewski J., Montpetit A., Bourque G., Bader G.D., Reddy A.T., Gillespie G.Y., Warmuth-Metz M., Rutkowski S., Tabori U., Lupien M., Brudno M., Schüller U., Pietsch T., Judkins A.R., Hawkins C.E., Bouffet E., Kim S.K., Dirks P.B., Taylor M.D., Erdreich-Epstein A., Arrowsmith C.H., De Carvalho D.D., Rutka J.T., Jabado N., Huang A. Integrated (epi)-Genomic Analyses Identify Subgroup-Specific Therapeutic Targets in CNS Rhabdoid Tumors. Cancer Cell. 2016;30(6):891–908. doi: 10.1016/j.ccell.2016.11.003.