Эффективность и безопасность применения прямых пероральных антикоагулянтов у детей в реальной клинической практике

Введение. В дополнение к стандартному подходу в последнее десятилетие были широко изучены для применения у пациентов детского возраста прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК). Несмотря на многообещающие результаты клинических испытаний, дальнейшие исследования, направленные на оценку эффективности и безопасности этих препаратов у детей и подростков, по-прежнему необходимы.

Цель исследования – оценить безопасность и эффективность применения ПОАК у детей.

Материалы и методы. Исследование носило ретроспективный моноцентровой характер. Были проанализированы истории болезни стационарных и амбулаторных пациентов в возрасте от 0 до 17 лет, получавших терапию апиксабаном, ривароксабаном или дабигатраном. Критериями исключения были артериальный тромбоз, терапия ПОАК менее 14 дней, комбинированная антикоагулянтная терапия и невозможность последующего наблюдения. Оценивалась частота ретромбозов и кровотечений.

Результаты. За период с 2013 по 2022 г. в НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева наблюдались 67 пациентов, получавших ПОАК. Больные были разделены на 2 группы: 1-я – 6 пациентов, получавших первичную профилактическую антикоагулянтную терапию, и 2-я – 61 больной, получавшие ПОАК в качестве вторичной антитромботической профилактики после перенесенного тромбоза глубоких вен. Медиана времени наблюдения составила 46 (25–365) дней в 1-й группе и 4 мес (2 нед – 36 мес) во 2-й группе. В 1-й группе не было ни одного эпизода венозной тромбоэмболии (ВТЭ), было зарегистрировано 1 (16,7 %) незначительное кровотечение; во 2-й группе – 1 (2 %) крупное и 4 (6 %) незначительных кровотечения. У 4 (6 %) пациентов во 2-й группе были рецидивы ВТЭ.

Выводы. Большинство пациентов в этом исследовании получали ривароксабан (79 %). Мы обнаружили умеренно повышенную частоту рецидивов ВТЭ, которые могли быть результатом длительного периода наблюдения, и сопоставимую частоту кровотечений, все они были связаны с терапией ривароксабаном. В дальнейшем особо интересными, на наш взгляд, являются проспективные исследования ПОАК в качестве первичной антитромботической профилактики, а также вторичной профилактики в группах наиболее высокого риска и результаты анализа их применения в реальной клинической практике.

1. Raffini L., Huang Y.S., Witmer C., Feudtner C. Dramatic increase in venous thromboembolism in children’s hospitals in the United States from 2001 to 2007. Pediatrics. 2009;124(4):1001-8. https://doi.org/10.1542/peds.2009-0768.

2. Федеральные клинические рекомендации по диагностике, профилактике и лечению тромбозов у детей и подростков. М., 2015.

3. [Электронный ресурс]. URL: https://www.uptodate.com/contents/venous-thrombosis-and-thromboembolism-vte-in-children-riskfactors-clinical-manifestations-and-diagnosis. (Дата обращения: 14.09.2022).

4. De Crem N., Peerlinck K., Vanassche T., Vanheule K., Debaveye B., Middeldorp S., Verhamme P., Peetermans M. Abnormal uterine bleeding in VTE patients treated with rivaroxaban compared to vitamin K antagonists. Thromb Res. 2015;136(4):749-53. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2015.07.030.

5. Kaatz S., Ahmad D., Spyropoulos A.C., Schulman S.; Subcommittee on Control of Anticoagulation. Definition of clinically relevant nonmajor bleeding in studies of anticoagulants in atrial fibrillation and venous thromboembolic disease in non-surgical patients: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2015;13(11):2119-26. https://doi.org/10.1111/jth.13140.

6. [Электронный ресурс]. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=073cdf44-10f6-4fa4-ab24-a5727d8c90f5. (Дата обращения: 17.01.2023).

7. Halton J., Brandão L.R., Luciani M., Bomgaars L., Chalmers E., Mitchell L.G., Nurmeev I., Sharathkumar A., Svirin P., Gorbatikov K., Tartakovsky I., Simetzberger M., Huang F., Sun Z., Kreuzer J., Gropper S., Reilly P., Brueckmann M., Albisetti M.; DIVERSITY Trial Investigators. Dabigatran etexilate for the treatment of acute venous thromboembolism in children (DIVERSITY): a randomised, controlled, open-label, phase 2b/3, non-inferiority trial. Lancet Haematol. 2021;8(1):e22-33. https://doi.org/10.1016/S2352-3026(20)30368-9.

8. Male C., Lensing A.W.A., Palumbo J.S., Kumar R., Nurmeev I., Hege K., Bonnet D., Connor P., Hooimeijer H.L., Torres M., Chan A.K.C., Kenet G., Holzhauer S., Santamaría A., Amedro P., Chalmers E., Simioni P., Bhat R.V., Yee D.L., Lvova O., BeyerWestendorf J., Biss T.T., Martinelli I., Saracco P., Peters M., Kállay K., Gauger C.A., Massicotte M.P., Young G., Pap A.F., Majumder M., Smith W.T., Heubach J.F., Berkowitz S.D., Thelen K., Kubitza D., Crowther M., Prins M.H., Monagle P.; EINSTEIN-Jr Phase 3 Investigators. Rivaroxaban compared with standard anticoagulants for the treatment of acute venous thromboembolism in children: a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2020;7(1):e18-27. https://doi.org/10.1016/S2352-3026(19)30219-4.

9. Bryk A.H., Piróg M., Plens K., Undas A. Heavy menstrual bleeding in women treated with rivaroxaban and vitamin K antagonists and the risk of recurrent venous thromboembolism. Vascul Pharmacol. 2016;87:242-7. https://doi.org/10.1016/j.vph.2016.11.003.

10. Bannow B.S. Management of heavy menstrual bleeding on anticoagulation. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2020;2020(1):533-7. https://doi.org/10.1182/hematology.2020000138.

11. Limperger V., Torge A., Kiesau B., Langer F., Kenet G., Mesters R., Juhl D., Stoll M., Shneyder M., Kowalski D., Bajorat T., Rocke A., Kuta P., Lasarow L., Spengler D., Junker R., Nowak-Göttl U. Validation of a predictive model for identifying an increased risk for recurrence in adolescents and young adults with a first provoked thromboembolism. Blood Cells Mol Dis. 2022;94:102651. https://doi.org/10.1016/j.bcmd.2022.102651.

12. Brandão L.R., Albisetti M., Halton J., Bomgaars L., Chalmers E., Mitchell L.G., Nurmeev I., Svirin P., Kuhn T., Zapletal O., Tartakovsky I., Simetzberger M., Huang F., Sun Z., Kreuzer J., Gropper S., Brueckmann M., Luciani M.; DIVERSITY Study Investigators. Safety of dabigatran etexilate for the secondary prevention of venous thromboembolism in children. Blood. 2020;135(7):491-504. https://doi.org/10.1182/blood.2019000998.

13. Pinchinat A., Otero N., Mahanti H., Morris E., Brudnicki A., Friedman D., Li S., Levendoglu-Tugal O., Cairo M.S.; A Pilot Study of an Oral Anticoagulant, Apixaban, in Secondary Prophylaxis of Venous Thromboembolism (VTE) in Children and Adolescents. Blood. 2019;134(Suppl. 1):2443. https://doi.org/10.1182/blood-2019-130468.

14. O’Brien S., Rodriguez V., Lew G., Newburger J., Schultz C., Orgel E., Derr K., Ranalli M., Esbenshade A., Hochberg J., Kang H., Dinikina Y., Crevar C., Donovan M., Dyme J., Favatella N., Mitchell L. PREVAPIX-ALL: Phase 3 Study of the Safety and Efficacy of Apixaban for Thromboprophylaxis versus Standard of Care in Newly Diagnosed Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia or Lymphoma (ALL/LL). [Электронный ресурс]. URL: https://abstracts.isth.org/abstract/prevapix-all-phase-3-study-of-the-safety-and-efficacy-ofapixaban-for-thromboprophylaxis-versus-standard-of-care-in-newlydiagnosed-pediatric-acute-lymphoblastic-leukemia-or-lymphoma-all-ll. Accessed January 23, 2023.

15. McCrindle B.W., Michelson A.D., Van Bergen A.H., Horowitz E.S., Sandoval J.P., Justino H., Harris K.C., Jefferies J.L., Pina L.M., Peluso C., Nessel K., Lu W., Li J.S.; UNIVERSE Study Investigators. Thromboprophylaxis for children post-Fontan procedure: insights from the UNIVERSE study. J Am Heart Assoc. 2021;10(22):e021765. https://doi.org/10.1161/JAHA.120.021765.

16. Nowak-Göttl U., Junker R., Kreuz W., von Eckardstein A., Kosch A., Nohe N., Schobess R., Ehrenforth S.; Childhood Thrombophilia Study Group. Risk of recurrent venous thrombosis in children with combined prothrombotic risk factors. Blood. 2001;97(4):858-62. https://doi.org/10.1182/blood.v97.4.858.

17. Goldenberg N.A., Pounder E., Knapp-Clevenger R., Manco-Johnson M.J. Validation of upper extremity post-thrombotic syndrome outcome measurement in children. J. Pediatr. 2010;157(5):852-5. https://doi.org/10.1002/rth2.12251.

18. Goldenberg N.A., Donadini M.P., Kahn S.R., Crowther M., Kenet G., Nowak-Göttl U., Manco-Johnson M.J. Post-thrombotic syndrome in children: a systematic review of frequency of occurrence, validity of outcome measures, and prognostic factors. Haematologica. 2010;95(11):1952-9. https://doi.org/10.3324/haematol.2010.026989.

19. Avila M.L., Feldman B.M., Pullenayegum E., Lumia C., Montoya M.I., Vincelli J., Williams S., Brandão L.R. Post-thrombotic syndrome in children: Measurement properties of CAPTSure, a new diagnostic tool. Res Pract Thromb Haemost. 2019;3(4):652-7. https://doi.org/10.1002/rth2.12251.