Подходы к терапии мультисистемной формы ювенильной ксантогранулемы с поражением центральной нервной системы

Актуальность. Ювенильная ксантогранулема (ЮКГ) является наиболее распространенной формой нелангергансоклеточных гистиоцитозов. Кожные формы заболевания спонтанно регрессируют в течение нескольких лет, в то время как системные формы ЮКГ требуют проведения специфической терапии и могут представлять угрозу для жизни пациентов. Ввиду отсутствия единого подхода к лечению мультисистемных форм ЮКГ вопрос эффективной тактики терапии остается нерешенным. Наиболее часто используют схемы полихимиотерапии (ПХТ) для лечения гистиоцитоза из клеток Лангерганса (ГКЛ). В связи с развитием представления о молекулярно-генетической характеристике ЮКГ, а именно ведущем значении мутаций MEK-ERK сигнального пути в патогенезе ЮКГ, все чаще для ее лечения рассматриваются таргетные препараты, а именно BRAF- и MEK-ингибиторы.

Клинические случаи. Нами представлены 2 случая мультисистемной формы ЮКГ с поражением центральной нервной системы (ЦНС). У первой пациентки с поражением ЦНС и кожи проводилась ПХТ, разработанная для лечения мультисистемного ГКЛ, с достижением ответа AD better (active disease better, активное заболевание с признаками улучшения). У второй пациентки с поражением головного мозга, легких, костей и надпочечника выполнялась комбинированная таргетная терапия BRAF- и MEK-ингибиторами (вемурафениб и кобиметиниб), что позволило достичь статуса NAD (non active disease, отсутствие признаков активности заболевания).

Заключение. Мультисистемная форма ЮКГ с поражением ЦНС – редкое онкологическое заболевание, терапия которого не разработана. В настоящее время в связи с развитием представлений о патогенезе заболевания и внедрением технологии молекулярно-генетического профилирования стало возможным получать ответ NAD при использовании таргетной терапии ЮКГ.

1. Pantalon A., Ștefănache T., Danciu M., Zurac S., Chiseliță D. Iris juvenile xanthogranuloma in an infant – spontaneous hyphema and secondary glaucoma. Rom J Ophthalmol. 2017;61(3):229–36. doi: 10.22336/rjo.2017.41.

2. Oliveira T.E., Tarlé R.G., Mesquita L. Dermoscopy in the diagnosis of juvenile xanthogranuloma. An Bras Dermatol. 2018;93(1):138–40. doi: 10.1590/abd1806-4841.20186849.

3. Szczerkowska-Dobosz A., Kozicka D., Purzycka-Bohdan D., Biernat W., Stawczyk M., Nowicki R. Juvenile xanthogranuloma: a rare benign histiocytic disorder. Postepy Dermatol Alergol. 2014;31(3):197–200. doi: 10.5114/pdia.2014.40918.

4. Haroche J., Abla O. Uncommon histiocytic disorders: Rosai–Dorfman, juvenile xanthogranuloma, and Erdheim–Chester disease. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2015;2015:571–8. doi: 10.1182/asheducation-2015.1.571.

5. Emile J.F., Abla O., Fraitag S., Horne A., Haroche J., Donadieu J., Requena-Caballero L., Jordan M.B., Abdel-Wahab O., Allen C.E., Charlotte F., Diamond E.L., Egeler R.M., Fischer A., Herrera J.G., Henter J., Janku F., Merad M., Picarsic J., Rodriguez-Galindo C., Rollins B.J., Tazi A., Vassallo R., Weiss L.M.; Histiocyte Society. Revised classification of histiocytoses and neoplasms of the macrophage-dendritic cell lineages. Blood. 2016;127(22):2672–81. doi: 10.1182/blood-2016-01-690636.

6. Janssen D., Harms D. Juvenile xanthogranuloma in childhood and adolescence: a clinicopathologic study of 129 patients from the Kiel pediatric tumor registry. Am J Surg Pathol. 2005;29(1):21–8. doi: 10.1097/01.pas.0000147395.01229.06.

7. Haupt R., Minkov M., Astigarraga I., Schäfer E., Nanduri V., Jubran R., Egeler R.M., Janka G., Micic D., Rodriguez-Galindo C., Gool S., Visser J., Weitzman S., Donadieu J.; Euro Histio Network. Langerhans cell histiocytosis (LCH): guidelines for diagnosis, clinical work-up, and treatment for patients till the age of 18 years. Pediatr Blood Cancer. 2013;60(2):175–84. doi: 10.1002/pbc.24367.

8. Dölken R., Weigel S., Schröder H., Hartwig M., Harms D., Beck J. Treatment of severe disseminated juvenile systemic xanthogranuloma with multiple lesions in the central nervous system. J Pediatr Hematol Oncol. 2006;28(2):95–7. doi: 10.1097/01.mph.0000199588.83679.76.

9. Picarsic J., Pysher T., Zhou H., Fluchel M., Pettit T., Whitehead M., Surrey L.F., Harding B., Goldstein G., Fellig Y., Weintraub M., Mobley B.C., Sharples P.M., Sulis M.L., Diamond E.L., Jaffe R., Shekdar K., Santi M. BRAF V600E mutation in Juvenile Xanthogranuloma family neoplasms of the central nervous system (CNS-JXG): a revised diagnostic algorithm to include pediatric Erdheim–Chester disease. Acta Neuropathol Commun. 2019;7(1):168. doi: 10.1186/s40478-019-0811-6.

10. Allen C.E., Parsons D.W. Biological and clinical significance of somatic mutations in Langerhans cell histiocytosis and related histiocytic neoplastic disorders. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2015;2015:559–64. doi: 10.1182/asheducation-2015.1.559.

11. Ozkaya N., Dogan A., Abdel-Wahab O. Identification and Targeting of Kinase Alterations in Histiocytic Neoplasms. Hematol Oncol Clin North Am. 2017;31(4):705–19. doi: 10.1016/j.hoc.2017.04.008.

12. Héritier S., Emile J.F., Hélias-Rodzewicz Z., Donadieu J. Progress towards molecular-based management of childhood Langerhans cell histiocytosis. Arch Pediatr. 2019;26(5):301–7. doi: 10.1016/j.arcped.2019.05.015.

13. Héritier S., Emile J.F., Barkaoui M.A., Thomas C., Fraitag S., Boudjemaa S., Renaud F., Moreau A., Peuchmaur M., Chassagne-Clément C., Dijoud F., Rigau V., Moshous D., Lambilliotte A., Mazingue F., Kebaili K., Miron J., Jeziorski E., Plat G., Aladjidi N., Ferster A., Pacquement H., Galambrun C., Brugières L., Leverger G., Mansuy L., Paillard C., Deville A., Armari-Alla C., Lutun A., Gillibert-Yvert M., Stephan J.L., Cohen-Aubart F., Haroche J., Pellier I., Millot F., Lescoeur B., Gandemer V., Bodemer C., Lacave R., Hélias-Rodzewicz Z., Taly V., Geissmann F., Donadieu J. BRAF Mutation Correlates With High-Risk Langerhans Cell Histiocytosis and Increased Resistance to First-Line Therapy. J Clin Oncol. 2016;34(25):3023–30. doi: 10.1200/JCO.2015.65.9508.

14. Evseev D., Kalinina I., Raykina E., Osipova D., Abashidze Z., Ignatova A., Mitrofanova A., Maschan A., Novichkova G., Maschan M. Vemurafenib provides a rapid and robust clinical response in pediatric Langerhans cell histiocytosis with the BRAF V600E mutation but does not eliminate low-level minimal residual disease per ddPCR using cell-free circulating DNA. Int J Hematol. 2021;114(6):725–34. doi: 10.1007/s12185-021-03205-8.

15. Emile J.F., Cohen-Aubart F., Collin M., Fraitag S., Idbaih A., Abdel-Wahab O., Rollins B.J., Donadieu J., Haroche J. Lancet. 2021;398(10295):157–70. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00311-1.

16. Engel S., Luessi F., Henning B., Bittner S., Loquai C., Zipp F. Vemurafenib and cobimetinib combination therapy for BRAFV600Emutated melanoma favors posterior reversible encephalopathy syndrome. Ann Oncol. 2019;30(6):1014–6. doi: 10.1093/annonc/mdz114.

17. Mazor R.D., Weissman R., Luckman J., Domachevsky L., Diamond E.L., Abdel-Wahab O., Shapira S., Hershkovitz-Rokah O., Groshar D., Shpilberg O. Dual BRAF/MEK blockade restores CNS responses in BRAF-mutant Erdheim–Chester disease patients following BRAF inhibitor monotherapy. Neurooncol Adv. 2020;2(1):vdaa024. doi: 10.1093/noajnl/vdaa024.

18. Titgemeyer C., Grois N., Minkov M., Flucher-Wolfram B., Gatterer-Menz I., Gadneret H. Pattern and course of single-system disease in Langerhans cell histiocytosis data from the DAL-HX 83- and 90-study. Med Pediatr Oncol. 2001;37(2):108–14. doi: 10.1002/mpo.1178.

19. Jouenne F., Benattia A., Tazi A. Mitogen-activating protein kinase pathway alterations in Langerhans cell histiocytosis. Curr Opin Oncol. 2021;33(2):101–9. doi: 10.1097/CCO.0000000000000707.

20. Murphy J.T., Soeken T., Megison S., Perez E. Juvenile xanthogranuloma: diverse presentations of noncutaneous disease. J Pediatr Hematol Oncol. 2014;36(8):641–5. doi: 10.1097/MPH.0000000000000027.