Применение современных методик терапии при развитии жизнеугрожающих осложнений у пациента после повторной аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: обзор литературы и клинический случай

Не вызывает сомнения, что аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) – один из наиболее эффективных методов лечения для многих тяжелых заболеваний. Однако, несмотря на значительный прогресс, алло-ТГСК по-прежнему ассоциирована с высокой частотой осложнений и летальности в посттрансплантационном периоде в связи с токсичностью режимов кондиционирования, инфекционными и иммунными состояниями. Острые осложнения, такие как эндотелиальные повреждения, острая и хроническая реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), остаются основными причинами летальности после алло-ТГСК. В своем клиническом случае мы продемонстрировали пример развития таких жизнеугрожаемых осложнений, как ассоциированная с трансплантацией тромботическая микроангиопатия и РТПХ, у пациента после повторной алло-ТГСК, а также их успешное купирование современными методиками терапии, включающими введение близкородственных донорских мезенхимальных стволовых клеток и блокатора комплемента экулизумаба.

1. Ditschkowski M., Elmaagacli A., Trenschel R., Gromke T., Steckel N., Koldehoff M., Beelen D. Dynamic international prognostic scoring system scores, pre-transplant therapy and chronic graft-versus-host disease determine outcome after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for myelofibrosis. Haematologica. 2012;97:1574–81. doi: 10.3324/haematol.2011.061168.

2. Saudemont A., Madrigal J.A. Allogeneic T cells: Maestro in the co-ordination of the immune response after hematopoietic stem cell transplantation. Haematologica. 2014;99:203–5. doi: 10.3324/haematol.2013.101295.

3. Corre E., Carmagnat M., Busson M., Peffault de Latour R., Robin M., Ribaud P., Toubert A., Rabian C., Socié G. Long-term immune deficiency after allogeneic stem cell transplantation: B-cell deficiency is associated with late infections. Haematologica. 2010;95:1025–9. doi: 10.3324/haematol.2009.018853.

4. Moake J.L., Byrnes J.J. Thrombotic microangiopathies associated with drugs and bone marrow transplantation. Hematol Oncol Clin North Am. 1996;10(2):485–97. doi: 10.1016/s0889-8588(05)70348-8.

5. George J.N., Li X., McMinn J., Terrell D., Vesely S., Selby G. Thrombotic thrombocytopenic purpurahemolytic uremic syndrome following allogeneic HPC transplantation: a diagnostic dilemma. Transfusion. 2004;44(2):294–304. doi: 10.1111/j.1537-2995.2004.00700.x.

6. Dervenoulas J., Tsirigotis P., Bollas G., Pappa V., Xiros N., Economopoulos T., Pappa M., Mellou S., Kostourou A., Papageorgiou E., Raptis S.A. Thrombotic thrombocytopenic purpura/ hemolytic uremic syndrome (TTP/HUS): treatment outcome, relapses, prognostic factors. A single-center experience of 48 cases. Ann Hematol. 2000;79(2):66–72. doi: 10.1007/s002770050012.

7. Ruggenenti P., Noris M., Remuzzi G. Thrombotic microangiopathies. In: Wilcox C.S., editor. Therapy in nephrology & hypertension: a companion to Brenner & Rector’s the kidney. 3rd edition. Philadelphia: Saunders, 2008. Pp. 294–312.

8. Ariceta G., Besbas N., Johnson S., Karpman D., Landau D., Licht C., Loirat C., Pecoraro C., Taylor M., van de Kar N., Vandewalle J., Zimmerhackl L.B. Guideline for the investigation and initial therapy of diarrhea-negative hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol. (Berlin, Germany) 2009;24(4):687–96. doi: 10.1007/s00467-008-0964-1.

9. Willems E., Baron F., Seidel L., Frère P., Fillet G., Beguin Y. Comparison of thrombotic microangiopathy after allogeneic hematopoietic cell transplantation with high-dose or nonmyeloablative conditioning. Bone Marrow Transplant. 2010;45:689–93. doi: 10.1038/bmt.2009.230.

10. Rosenthal J., Powlowska A., Bolotin E., Cervantes C., Maroongroge S., Thomas S., Forman S.J. Transplant-associated thrombotic microangiopathy in pediatric patients treated with sirolimus and tacrolimus. Pediatr Blood Cancer. 2011;57:142–6. doi: 10.1002/pbc.22861.

11. Rodriguez R., Nakamura R., Palmer J.M., Parker P., Shayani S., Nademanee A., Snyder D., Pullarkat V., Kogut N., Rosenthal J., Smith E., Karanes C., O’Donnell M., Krishnan A., Senitzer D., Forman S.J. A phase II pilot study of tacrolimus/sirolimus GVHD prophylaxis for sibling donor hematopoietic stem cell transplantation using 3 conditioning regimens. Blood. 2010;115:1098–105. doi: 10.1182/blood-2009-03-207563.

12. Changsirikulchai S., Myerson D., Guthrie K.A., McDonald G.B., Alpers C.E., Hingorani S.R. Renal thrombotic microangiopathy after hematopoietic cell transplant: Role of GVHD in pathogenesis. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:345–53. doi: 10.2215/CJN.02070508.

13. Biedermann B.C. Vascular endothelium and graft-versus-host disease. Best Pract Res Clin Haematol. 2008;21:129–38. doi: 10.1016/j.beha.2008.02.003.

14. George J.N., Selby G.B. Thrombotic microangiopathy after allogeneic bone marrow transplantation: a pathologic abnormality associated with diverse clinical syndromes. Bone Marrow Transplant. 2004;33:1073–4. doi: 10.1038/sj.bmt.1704513.

15. Ho V., Cutler C., Carter S., Martin P., Adams R., Horowitz M., Ferrara J., Soiffer R., Giralt S. Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network Toxicity Committee consensus summary: thrombotic microangiopathy after hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2005;11:571–5. doi: 10.1016/j.bbmt.2005.06.001.

16. Batts E.D., Lazarus H.M. Diagnosis and treatment of transplantationassociated thrombotic microangiopathy: Real progress or are we still waiting? Bone Marrow Transplant. 2007;40:709–19. doi: 10.1038/sj.bmt.1705758.

17. Chang A., Hingorani S., Kowalewska J., Flowers M.E.D., Aneja T., Smith K.D., Meehan S.M., Nicosia R.F., Alpers C.E. Spectrum of renal pathology in hematopoietic cell transplantation: a series of 20 patients and review of the literature. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1014–23. doi: 10.2215/CJN.01700407.

18. Uderzo C., Bonanomi S., Busca A., Renoldi M., Ferrari P., Iacobelli M., Morreale G., Lanino E., Annaloro C., Volpe A.D., Alessandrino P., Longoni D., Locatelli F., Sangalli H., Rovelli A. Risk factors and severe outcome in thrombotic microangiopathy after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Transplantation. 2006;82:638–44. doi: 10.1097/01.tp.0000230373.82376.46.

19. Lopes da Silva R., Ferreira I., Teixeira G., Cordeiro D., Mafra M., Costa I., Bravo Marques J.M., Abecasis M. BK virus encephalitis with thrombotic microangiopathy in an allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipient. Transpl Infect Dis. 2011;13:161–7. doi: 10.1111/j.1399-3062.2010.00581.x.

20. Nürnberger W., Michelmann I., Burdach S., Göbel U. Endothelial dysfunction after bone marrow transplantation: Increase of soluble thrombomodulin and PAI-1 in patients with multiple transplant related complications. Ann Hematol. 1998;76:61–5. doi: 10.1007/s002770050364.

21. Takatsuka H., Takemoto Y., Yamada S., Wada H., Tamura S., Fujimori Y., Okamoto T., Suehiro A., Kanamaru A., Kakishita E. Complications after bone marrow transplantation are manifestations of systemic inflammatory response syndrome. Bone Marrow Transplant. 2000;26:419–26. doi: 10.1038/sj.bmt.1702517.

22. Jodele S., Dandoy C.E., Myers K.C., El-Bietar J., Nelson A., Wallace G., Laskin B.L. New approaches in the diagnosis, pathophysiology, and treatment of pediatric hematopoietic stem cell transplantation-associated thrombotic microangiopathy. Transfus Apher Sci. 2016;54(2):181–90. doi: 10.1016/j.transci.2016.04.007.

23. Jodele S., Laskin B.L., Dandoy C.E., Myers K.C., El-Bietar J., Davies S.M., Goebel J., Dixon B. A new paradigm: diagnosis and management of HSCT-associated thrombotic microangiopathy as multi-system endothelial injury. Blood Rev. 2014;29(3):191–204. doi: 10.1016/j.blre.2014.11.001.

24. Young J.A., Pallas C.R., Knovich M.A. Transplant-associated thrombotic microangiopathy: theoretical considerations and a practical approach to an unrefined diagnosis. Bone Marrow Transplant. 2021;56(8):1805–17. doi: 10.1038/s41409-021-01283-0.

25. Jodele S., Dandoy C.E., Lane A., Laskin B.L., Teusink-Cross A., Myers K.C. Complement blockade for TA-TMA: lessons learned from a large pediatric cohort treated with eculizumab. Blood. 2020;135:1049–57. doi: 10.1182/blood.2019004218.

26. Jodele S., Fukuda T., Vinks A., Mizuno K., Laskin B.L., Goebel J. Eculizumab therapy in children with severe hematopoietic stem cell transplantation-associated thrombotic microangiopathy. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20:518–25. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.12.565.

27. Jodele S., Fukuda T., Mizuno K., Vinks A.A., Laskin B.L., Goebel J. Variable eculizumab clearance requires pharmacodynamic monitoring to optimize therapy for thrombotic microangiopathy after hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22:307–15. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.10.002.

28. Khaled S.K., Kwong Y.L., Smith M., Metjian A., Whitaker S. Early Results of Phase II Study Using OMS721 in Patients with Hematopoietic Stem Cell Transplant-Associated Thrombotic Microangiopathy (HCT-TMA). Biol Blood Marrow Transplant. 2017;23:S282–3. doi: 10.1016/j.bbmt.2016.12.192.

29. Carreras E., Dufour C., Mohty M., Kröger N. Тhe EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies, 2019. 688 р.

30. Aversa F., Terenzi A., Tabilio A., Falzetti F., Carotti A., Ballanti S. Full haplotype-mismatched hematopoietic stem-cell transplantation: a phase II study in patients with acute leukemia at high risk of relapse. J Clin Oncol. 2005;23:3447–54. doi: 10.1200/JCO.2005.09.117.

31. Luznik L., O’Donnell P.V., Symons H.J., Chen A.R., Leffell M.S., Zahurak M., Gooley T.A., Piantadosi S., Kaup M., Ambinder R.F., Huff C.A., Matsui W., Bolaños-Meade J., Borrello I., Powell J.D., Harrington E., Warnock S., Flowers M., Brodsky R.A., Sandmaier B.M., Storb R.F., Jones R.J., Fuchs E.J. HLA-haploidentical bone marrow transplantation for hematologic malignancies using nonmyeloablative conditioning and high-dose, posttransplantation cyclophosphamide. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14:641–50. doi: 10.1016/j.bbmt.2008.03.005.

32. Wang Y., Liu D.H., Liu K.Y., Xu L.P., Zhang X.H., Han W. Long-term follow-up of haploidentical hematopoietic stem cell transplantation without in vitro T cell depletion for the treatment of leukemia: nine years of experience at a single center. Cancer. 2013;119:978–85. doi: 10.1002/cncr.27761.

33. Olsson R.F., Logan B.R., Chaudhury S., Zhu X., Akpek G., Bolwell B.J. Primary graft failure after myeloablative allogeneic hematopoietic cell transplantation for hematologic malignancies. Leukemia. 2015;29:1754–62. doi: 10.1038/leu.2015.75.

34. Uccelli A., Moretta L., Pistoia V. Mesenchymal stem cells in health and disease. Nat Rev Immunol. 2008;8:726–36. doi: 10.1038/nri2395.

35. Muguruma Y., Yahata T., Miyatake H., Tadayuki S., Tomoko U., Jobu I., Shunichi K., Mamoru I., Tomomitsu H., Kiyoshi A. Reconstitution of the functional human hematopoietic microenvironment derived from human mesenchymal stem cells in the murine bone marrow compartment. Blood. 2006;107:1878–87. doi: 10.1182/blood-2005-06-2211.

36. Kiel M.J., Morrison S.J. Uncertainty in the niches that maintain haematopoietic stem cells. Nat Rev Immunol. 2008;8:290–301. doi: 10.1038/nri2279.

37. Скоробогатова Е.В., Киргизов К.И., Пристанскова Е.А., Благонравова О.Л., Осипова Е.Ю., Пономарева Н.И., Пурбуева Б.Б., Буря А.Е., Константинова В.В., Филина О.А., Мачнева Е.Б., Ольхова Л.В., Мезенцева А.В., Антошин М.М., Сидорова Н.В. Внутрикостное введение мезенхимальных стволовых клеток в терапии рефрактерной реакции «трансплантат против хозяина» с гипофункцией трансплантата. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2019;98(4):8–14.

38. Muroi K., Miyamura K., Ohashi K. Unrelated allogeneic bone marrow-derived mesenchymal stem cells for steroid-refractory acute graft-versus-host disease: a phase I/II study. Int J Hematol. 2013;98:206–13. doi: 10.1007/s12185-013-1399-4.

39. Muroi K., Miyamura K., Okada M., Yamashita T., Murata M., Ishikawa T., Uike N., Hidaka M., Kobayashi R., Imamura M., Tanaka J., Ohashi K., Taniguchi S., Ikeda T., Eto T., Mori M., Yamaoka M., Ozawa K. Bone marrow-derived mesenchymal stem cells (JR-031) for steroid-refractory grade III or IV acute graft-versushost disease: a phase II/III study. Int J Hematol. 2016;103:243–50. doi: 10.1007/s12185-015-1915-9.

40. Ankrum J.A., Ong J.F., Karp J.M. Mesenchymal stem cells: immune evasive, not immune privileged. Nat Biotechnol. 2014;32:252–60. doi: 10.1038/nbt.2816.

41. Kulagin A., Ptushkin V., Lukina E., Davydkin I., Korobkin A., Shamrai V., Konstantinova T., Kaporskaya T., Mitina T., Ksenzova T., Zuev E., Markova O., Gapchenko E., Kudlay D. Randomized multicenter noninferiority phase III clinical trial of the first biosimilar of eculizumab. Ann Hematol. 2021;100(11):2689–98. doi: 10.1007/s00277-021-04624-7.

42. Kulagin A., Ptushkin V., Lukina E., Gapchenko E., Markova O., Zuev E., Kudlay D. Phase III clinical trial of Elizaria® and Soliris® in adult patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: results of comparative analysis of effi cacy, safety, and pharmacological data. Blood. 2019;134(Suppl. 1):3748. doi: 10.1182/blood-2019-125693.

43. Птушкин В.В., Кулагин А.Д., Лукина Е.А., Давыдкин И.Л., Константинова Т.С., Шамрай В.С., Минаева Н.В., Кудлай Д.А., Гапченко Е.В., Маркова О.А., Борозинец А.Ю. Результаты открытого многоцентрового клинического исследования Ib фазы по оценке безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики первого биоаналога экулизумаба у нелеченых пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией в фазе индукции терапии. Терапевтический архив. 2020;92(7):77–84. doi: 10.26442/00403660. 2020.07.000818.

44. Мачнева Е.Б., Болохонова М.А., Алиев Т.З., Шевцов Д.В., Сулейманова А.М., Сидорова Н.В., Османов Е.А., Киргизов К.И., Варфоломеева С.Р. Тромботическая микроангиопатия, ассоциированная с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток: общая характеристика и пример из клинической практики. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2020;7(3):86–93. doi: 10.21682/2311-1267-2020-7-3-86-93.

45. Эмирова Х.М., Орлова О.М., Музуров А.Л., Генералова Г.А., Панкратенко Т.Е., Абасеева Т.Ю., Шаталов П.А., Козина А.А., Ильинский В.В., Шустер А.М., Кудлай Д.А. Опыт применения Элизарии® при атипичном гемолитико-уремическом синдроме. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2019;98(5):225–9.

46. Rasmusson I., Ringdén O., Sundberg B., Le Blanc K. Mesenchymal stem cells inhibit the formation of cytotoxic T lymphocytes, but not activated cytotoxic T lymphocytes or natural killer cells. Transplantation. 2003;76:1208–13. doi: 10.1097/01.TP.0000082540.43730.80.

47. Kiselevskiy M., Vlasenko R., Reshetnikova V., Chikileva I., Shubina I., Osmanov E., Valiev T., Sidorova N., Batmanova N., Stepanyan N., Kirgizov K., Varfolomeeva S. Potential use of mesenchymal multipotent cells for hemopoietic stem cell transplantation: pro and contra. J Pediatr Hematol Oncol. 2021;43(3):90–4. doi: 10.1097/MPH.0000000000002065.

48. Киселевский М.В., Власенко Р.Я., Степанян Н.Г., Шубина И.Ж., Ситдикова С.М., Киргизов К.И., Варфоломеева С.Р. Секрет мезенхимных стволовых клеток костного мозга: иммуносупрессивный или провоспалительный? Клеточные технологии в биологии и медицине. 2021;3:171–5. doi: 10.47056/1814-3490-2021-3-171-175.