Результаты мультицентрового исследования лечения медуллобластомы молекулярной группы WNT у детей

Медуллобластома (МБ) молекулярной группы WNT (МБ-WNT) представляет собой наиболее малочисленную группу среди МБ и составляет всего 10 % их общего числа. Данная молекулярная группа характеризуется благоприятным прогнозом. Учитывая агрессивные схемы лечения МБ, редукция интенсивности терапии для прогностически благоприятных опухолей представляется оправданной.

Цель исследования – продемонстрировать результаты лечения детей с МБ-WNT и определить влияние на выживаемость различных факторов. В исследование включены 85 больных с МБ-WNT в возрасте до 18 лет, которые получали лечение и наблюдались с 1993 по 2022 г. Медиана возраста на момент постановки диагноза составила 10 лет (min – 3, max – 17). У всех больных выявлен классический вариант МБ. Метастатическое распространение опухоли на момент постановки диагноза выявлено у 18 (21,2 %) пациентов, наличие остаточной опухоли по данным постоперационной магнитно-резонансной томографии обнаружено у 32 (37,7 %) больных. Соматические мутации в гене TP53 выявлены у 10 (7,1 %), в гене CTNNB1 – у 79 (92,9 %), в гене APC – у 5 (5,9 %), моносомия 6-й хромосомы – у 76 (89,4 %) детей. На момент проведения анализа живы 74 (87,1 %) пациента, умерли 11 (12,9 %), рецидив диагностирован у 6 (7,1 %) больных, из них 5 умерли от прогрессирования болезни, 1 пациентка жива во 2-й ремиссии. У 1 больного в длительной ремиссии отмечено развитие вторичной менингиомы в сроки 20 лет от установления диагноза МБ. Десятилетняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) составила 0,92. Общая 5-летняя выживаемость (ОВ) – 0,90, 10-летняя – 0,86. Медиана ОВ составила 112 мес. При анализе выборки пациентов с МБ-WNT в нашем исследовании ВБП и ОВ были статистически значимо выше у девочек без метастатического распространения опухоли, с тотальной резекцией опухоли, стратифицированных в группу низкого риска и в случае отсутствия соматической мутации в гене ТР53 в опухолевой ткани. При многофакторном анализе на ВБП влияли стадия заболевания и наличие соматической мутации в гене ТР53 в опухолевой ткани; на ОВ – только наличие соматической мутации в гене ТР53 в опухолевой ткани.

1. Ostrom Q.T., CioffiG., Waite K., Kruchko C., Barnholtz-Sloan J.S. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2014-2018. Neuro Oncol. 2021;23(12 Suppl 2):iii1-iii105. https://doi.org/10.1093/neuonc/noab200.

2. Johnston D.L., Keene D., Strother D., Taneva M., Lafay-Cousin L., Fryer C., Scheinemann K., Carret A.S., Fleming A., Afzal S., Wilson B., Bowes L., Zelcer S., Mpofu C., Silva M., Larouche V., Brossard J., Bouff et E. Survival Following Tumor Recurrence in Children With Medulloblastoma. J Pediatr Hematol Oncol. 2018;40(3):e159-e163. https://doi.org/10.1097/MPH.0000000000001095.

3. Chintagumpala M., Gajjar A. Brain tumors. Pediatr Clin North Am. 2015;62(1):167-78. https://doi.org/10.1016/j.pcl.2014.09.011.

4. Onodera S., Nakamura Y., Azuma T. Gorlin Syndrome: Recent Advances in Genetic Testing and Molecular and Cellular Biological Research. Int J Mol Sci. 2020;21(20):7559. https://doi.org/10.3390/ijms21207559.

5. Langenberg K.P.S., Meister M.T., Bakhuizen J.J., Boer J.M., van Eijkelenburg N.K.A., Hulleman E., Ilan U., Looze E.J., Dierselhuis M.P., van der Lugt J., Breunis W., Schild L.G., Ober K., van Hooff S.R., Scheijde-Vermeulen M.A., Hiemcke-Jiwa L.S., Flucke U.E., Kranendonk M.E.G., Wesseling P., Sonneveld E., Punt S., Boltjes A., van Dijk F., Verwiel E.T.P., Volckmann R., Hehir-Kwa J.Y., Kester L.A., Koudijs M.M.J., Waanders E., Holstege F.C.P., Vormoor H.J., Hoving E.W., van Noesel M.M., Pieters R., Kool M., Stumpf M., Blattner-Johnson M., Balasubramanian G.P., Van Tilburg C.M., Jones B.C., Jones D.T.W., Witt O., Pfister S.M., Jongmans M.C.J., Kuiper R.P., de Krijger R.R., Wijnen M.H.W., den Boer M.L., Zwaan C.M., Kemmeren P., Koster J., Tops B.B.J., Goemans B.F., Molenaar J.J. Implementation of paediatric precision oncology into clinical practice: The Individualized Therapies for Children with cancer program 'iTHER'. Eur J Cancer. 2022;175:311-25. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2022.09.001.

6. Schroeder K., Gururangan S. Molecular variants and mutations in medulloblastoma. Pharmgenomics Pers Med. 2014;7:43-51. https://doi.org/10.2147/PGPM.S38698.

7. Louis D.N., Perry A., Wesseling P., Brat D.J., Cree I.A., Figarella-Branger D., Hawkins C., Ng H.K., Pfister S.M., Reifenberger G., Soffietti R., von Deimling A., Ellison D.W. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro Oncol. 2021;23(8):1231-51. https://doi.org/10.1093/neuonc/noab106.

8. Kram D.E., Henderson J.J., Baig M., Chakraborty D., Gardner M.A., Biswas S., Khatua S. Embryonal Tumors of the Central Nervous System in Children: The Era of Targeted Therapeutics. Bioengineering (Basel). 2018;5(4):78. https://doi.org/10.3390/bioengineering5040078.

9. Eberhart C.G., Tihan T., Burger P.C. Nuclear localization and mutation of beta-catenin in medulloblastomas. J Neuropathol Exp Neurol. 2000;59(4):333-7. https://doi.org/10.1093/jnen/59.4.333.

10. Fattet S., Haberler C., Legoix P., Varlet P., Lellouch-Tubiana A., Lair S., Manie E., Raquin M.A., Bours D., Carpentier S., Barillot E., Grill J., Doz F., Puget S., Janoueix-Lerosey I., Delattre O. Beta-catenin status in paediatric medulloblastomas: correlation of immunohistochemical expression with mutational status, genetic profiles, and clinical characteristics. J Pathol. 2009;218(1):86-94. https://doi.org/10.1002/path.2514.

11. Dahmen R.P., Koch A., Denkhaus D., Tonn J.C., Sörensen N., Berthold F., Behrens J., Birchmeier W., Wiestler O.D., Pietsch T. Deletions of AXIN1, a component of the WNT/wingless pathway, in sporadic medulloblastomas. Cancer Res. 2001;61(19):7039-43. PMID: 11585731.

12. Huang H., Mahler-Araujo B.M., Sankila A., Chimelli L., Yonekawa Y., Kleihues P., Ohgaki H. APC mutations in sporadic medulloblastomas. Am J Pathol. 2000;156(2):433-7. https://doi.org/10.1016/S0002-9440(10)64747-5.

13. Koch A., Hrychyk A., Hartmann W., Waha A., Mikeska T., Waha A., Schüller U., Sörensen N., Berthold F., Goodyer C.G., Wiestler O.D., Birchmeier W., Behrens J., Pietsch T. Mutations of the WNT antagonist AXIN2 (Conductin) result in TCF-dependent transcription in medulloblastomas. Int J Cancer. 2007;121(2):284-91. https://doi.org/10.1002/ijc.22675.

14. Shih D.J., Northcott P.A., Remke M., Korshunov A., Ramaswamy V., Kool M., Luu B., Yao Y., Wang X., Dubuc A.M., Garzia L., Peacock J., Mack S.C., Wu X., Rolider A., Morrissy A.S., Cavalli F.M., Jones D.T., Zitterbart K., Faria C.C., Schüller U., Kren L., Kumabe T., Tominaga T., Shin Ra Y., Garami M., Hauser P., Chan J.A., Robinson S., Bognár L., Klekner A., Saad A.G., Liau L.M., Albrecht S., Fontebasso A., Cinalli G., De Antonellis P., Zollo M., Cooper M.K., Thompson R.C., Bailey S., Lindsey J.C., Di Rocco C., Massimi L., Michiels E.M., Scherer S.W., Phillips J.J., Gupta N., Fan X., Muraszko K.M., Vibhakar R., Eberhart C.G., Fouladi M., Lach B., Jung S., Wechsler-Reya R.J., Fèvre-Montange M., Jouvet A., Jabado N., Pollack I.F., Weiss W.A., Lee J.Y., Cho B.K., Kim S.K., Wang K.C., Leonard J.R., Rubin J.B., de Torres C., Lavarino C., Mora J., Cho Y.J., Tabori U., Olson J.M., Gajjar A., Packer R.J., Rutkowski S., Pomeroy S.L., French P.J., Kloosterhof N.K., Kros J.M., Van Meir E.G., Cliff ord S.C., Bourdeaut F., Delattre O., Doz F.F., Hawkins C.E., Malkin D., Grajkowska W.A., Perek-Polnik M., Bouff et E., Rutka J.T., Pfister S.M., Taylor M.D. Cytogenetic prognostication within medulloblastoma subgroups. J Clin Oncol. 2014;32(9):886-96. https://doi.org/10.1200/JCO.2013.50.9539.

15. Waszak S.M., Northcott P.A., Buchhalter I., Robinson G.W., Sutter C., Groebner S., Grund K.B., Brugières L., Jones D.T.W., Pajtler K.W., Morrissy A.S., Kool M., Sturm D., Chavez L., Ernst A., Brabetz S., Hain M., Zichner T., Segura-Wang M., Weischenfeldt J., Rausch T., Mardin B.R., Zhou X., Baciu C., Lawerenz C., Chan J.A., Varlet P., Guerrini-Rousseau L., Fults D.W., Grajkowska W., Hauser P., Jabado N., Ra Y.S., Zitterbart K., Shringarpure S.S., De La Vega F.M., Bustamante C.D., Ng H.K., Perry A., MacDonald T.J., Hernáiz Driever P., Bendel A.E., Bowers D.C., McCowage G., Chintagumpala M.M., Cohn R., Hassall T., Fleischhack G., Eggen T., Wesenberg F., Feychting M., Lannering B., Schüz J., Johansen C., Andersen T.V., Röösli M., Kuehni C.E., Grotzer M., Kjaerheim K., Monoranu C.M., Archer T.C., Duke E., Pomeroy S.L., Shelagh R., Frank S., Sumerauer D., Scheurlen W., Ryzhova M.V., Milde T., Kratz C.P., Samuel D., Zhang J., Solomon D.A., Marra M., Eils R., Bartram C.R., von Hoff K., Rutkowski S., Ramaswamy V., Gilbertson R.J., Korshunov A., Taylor M.D., Lichter P., Malkin D., Gajjar A., Korbel J.O., Pfister S.M. Spectrum and prevalence of genetic predisposition in medulloblastoma: a retrospective genetic study and prospective validation in a clinical trial cohort. Lancet Oncol. 2018;19(6):785-98. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30242-0.

16. Goschzik T., ZurMühlen A., Kristiansen G., Haberler C., Stefanits H., Friedrich C., von Hoff K., Rutkowski S., Pfister S.M., Pietsch T. Molecular stratification of medulloblastoma: comparison of histological and genetic methods to detect WNT activated tumours. Neuropathol Appl Neurobiol. 2015;41(2):135-44. https://doi.org/10.1111/nan.12161.

17. Kool M., Korshunov A., Remke M., Jones D.T., Schlanstein M., Northcott P.A., Cho Y.J., Koster J., Schouten-van Meeteren A., van Vuurden D., Cliff ord S.C., Pietsch T., von Bueren A.O., Rutkowski S., McCabe M., Collins V.P., Bäcklund M.L., Haberler C., Bourdeaut F., Delattre O., Doz F., Ellison D.W., Gilbertson R.J., Pomeroy S.L., Taylor M.D., Lichter P., Pfister S.M. Molecular subgroups of medulloblastoma: an international meta-analysis of transcriptome, genetic aberrations, and clinical data of WNT, SHH, Group 3, and Group 4 medulloblastomas. Acta Neuropathol. 2012;123(4):473-84. https://doi.org/10.1007/s00401-012-0958-8.

18. Cavalli F.M.G., Remke M., Rampasek L., Peacock J., Shih D.J.H., Luu B., Garzia L., Torchia J., Nor C., Morrissy A.S., Agnihotri S., Thompson Y.Y., Kuzan-Fischer C.M., Farooq H., Isaev K., Daniels C., Cho B.K., Kim S.K., Wang K.C., Lee J.Y., Grajkowska W.A., Perek-Polnik M., Vasiljevic A., Faure-Conter C., Jouvet A., Giannini C., Nageswara Rao A.A., Li K.K.W., Ng H.K., Eberhart C.G., Pollack I.F., Hamilton R.L., Gillespie G.Y., Olson J.M., Leary S., Weiss W.A., Lach B., Chambless L.B., Thompson R.C., Cooper M.K., Vibhakar R., Hauser P., van Veelen M.C., Kros J.M., French P.J., Ra Y.S., Kumabe T., López-Aguilar E., Zitterbart K., Sterba J., Finocchiaro G., Massimino M., Van Meir E.G., Osuka S., Shofuda T., Klekner A., Zollo M., Leonard J.R., Rubin J.B., Jabado N., Albrecht S., Mora J., Van Meter T.E., Jung S., Moore A.S., Hallahan A.R., Chan J.A., Tirapelli D.P.C., Carlotti C.G., Fouladi M., Pimentel J., Faria C.C., Saad A.G., Massimi L., Liau L.M., Wheeler H., Nakamura H., Elbabaa S.K., Perezpeña-Diazconti M., Chico Ponce de León F., Robinson S., Zapotocky M., Lassaletta A., Huang A., Hawkins C.E., Tabori U., Bouff et E., Bartels U., Dirks P.B., Rutka J.T., Bader G.D., Reimand J., Goldenberg A., Ramaswamy V., Taylor M.D. Intertumoral Heterogeneity within Medulloblastoma Subgroups. Cancer Cell. 2017;31(6):737-54.e6. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2017.05.005.

19. Goschzik T., ZurMuehlen A., Doerner E., Waha A., Friedrich C., Hau P., Pietsch T. Medulloblastoma in Adults: Cytogenetic Phenotypes Identify Prognostic Subgroups. J Neuropathol Exp Neurol. 2021;80(5):419-30. https://doi.org/10.1093/jnen/nlab020.

20. Cliff ord S.C., Lannering B., Schwalbe E.C., Hicks D., O’Toole K., Nicholson S.L., Goschzik T., Zur Mühlen A., Figarella-Branger D., Doz F., Rutkowski S., Gustafsson G., Pietsch T.; SIOP-Europe PNET Group. Biomarker-driven stratification of disease-risk in non-metastatic medulloblastoma: Results from the multi-center HIT-SIOP-PNET4 clinical trial. Oncotarget. 2015;6(36):38827-39. https://doi.org/10.18632/oncotarget.5149.

21. Sabel M., Fleischhack G., Tippelt S., Gustafsson G., Doz F., Kortmann R., Massimino M., Navajas A., von Hoff K., Rutkowski S., Warmuth-Metz M., Cliff ord S.C., Pietsch T., Pizer B., Lannering B.; SIOP-E Brain Tumour Group. Relapse patterns and outcome after relapse in standard risk medulloblastoma: a report from the HIT-SIOP-PNET4 study. J Neurooncol. 2016;129(3):515-24. https://doi.org/10.1007/s11060-016-2202-1.

22. Gottardo N.G., Hansford J.R., McGlade J.P., Alvaro F., Ashley D.M., Bailey S., Baker D.L., Bourdeaut F., Cho Y.-J., Clay M., Cliff ord S.C., Cohn R.J., Cole C.H., Dallas P.B., Downie P., Doz F., Ellison D.W., Endersby R., Fisher P.G., Hassall T., Heath J.A., Hii H.L., Jones D.T.W., Junckerstorff R., Kellie S., Kool M., Kotecha R.S., Lichter P., Laughton S.J., Lee S., McCowage G., Northcott P.A., Olson J.M., Packer R.J., Pfister S.M., Pietsch P.T., Pizer B., Pomeroy S.L., Remke M., Robinson G.W., Rutkowski S., Schoep T., Shelat A.A., Stewart C.F., Sullivan M., Taylor M.D., Wainwright B., Walwyn T., Weiss W.A., Williamson D., Gajjar A. Medulloblastoma down under 2013: a report from the third annual meeting of the International Medulloblastoma Working Group. Acta Neuropathol. 2014;127(2):189-201. https://doi.org/10.1007/s00401-013-1213-7.

23. Ramaswamy V., Remke M., Bouff et E., Bailey S., Cliff ord S.C., Doz F., Kool M., Dufour C., Vassal G., Milde T., Witt O., von Hoff K., Pietsch T., Northcott P.A., Gajjar A., Robinson G.W., Padovani L., André N., Massimino M., Pizer B., Packer R., Rutkowski S., Pfister S.M., Taylor M.D., Pomeroy S.L. Risk stratification of childhood medulloblastoma in the molecular era: the current consensus. Acta Neuropathol. 2016;131(6):821-31. https://doi.org/10.1007/s00401-016-1569-6.

24. Dietzsch S., Placzek F., Pietschmann K., von Bueren A.O., Matuschek C., Glück A., Guckenberger M., Budach V., Welzel J., Pöttgen C., Schmidberger H., Heinzelmann F., Paulsen F., Escudero M.P., Schwarz R., Hornung D., Martini C., Grosu A.L., Stueben G., Jablonska K., Dunst J., Stranzl-Lawatsch H., Dieckmann K., Timmermann B., Pietsch T., Warmuth-Metz M., Bison B., Kwiecien R., Benesch M., Gerber N.U., Grotzer M.A., Pfister S.M., Cliff ord S.C., von Hoff K., Klagges S., Rutkowski S., Kortmann R.D., Mynarek M. Evaluation of Prognostic Factors and Role of Participation in a Randomized Trial or a Prospective Registry in Pediatric and Adolescent Nonmetastatic Medulloblastoma - A Report From the HIT 2000 Trial. Adv Radiat Oncol. 2020;5(6):1158-69. https://doi.org/10.1016/j.adro.2020.09.018.

25. Gajjar A., Robinson G.W., Smith K.S., Lin T., Merchant T.E., Chintagumpala M., Mahajan A., Su J., Bouff et E., Bartels U., Schechter T., Hassall T., Robertson T., Nicholls W., Gururangan S., Schroeder K., Sullivan M., Wheeler G., Hansford J.R., Kellie S.J., McCowage G., Cohn R., Fisher M.J., Krasin M.J., Stewart C.F., Broniscer A., Buchhalter I., Tatevossian R.G., Orr B.A., Neale G., Klimo P. Jr, Boop F., Srinivasan A., Pfister S.M., Gilbertson R.J., Onar-Thomas A., Ellison D.W., Northcott P.A. Outcomes by Clinical and Molecular Features in Children With Medulloblastoma Treated With Risk-Adapted Therapy: Results of an International Phase III Trial (SJMB03). J Clin Oncol. 2021;39(7):822-35. https://doi.org/10.1200/JCO.20.01372.

26. Michalski J.M., Janss A.J., Vezina L.G., Smith K.S., Billups C.A., Burger P.C., Embry L.M., Cullen P.L., Hardy K.K., Pomeroy S.L., Bass J.K., Perkins S.M., Merchant T.E., Colte P.D., Fitzgerald T.J., Booth T.N., Cherlow J.M., Muraszko K.M., Hadley J., Kumar R., Han Y., Tarbell N.J., Fouladi M., Pollack I.F., Packer R.J., Li Y., Gajjar A., Northcott P.A. Children’s Oncology Group Phase III Trial of ReducedDose and Reduced-Volume Radiotherapy With Chemotherapy for Newly Diagnosed Average-Risk Medulloblastoma. J Clin Oncol. 2021;39(24):2685-97. https://doi.org/10.1200/JCO.20.02730.

27. Bueren A.O., Kortmann R.-D., Hoff K., Friedrich C., Mynarek M., Muller K., Goschzik T., Muhlen A., Gerber N., Warmuth-Metz M., Soerensen N., Deinlein F., Benesch M., Zwiener I., Kwiecien R., Faldum A., Bode U., Fleischhack G., Hovestadt V., Kool M., Jones D., Northcott P., Kuehl J., Pfister S., Pietsch T., Rutkowski S. Treatment of children and adolescents with metastatic medulloblastoma and prognostic relevance of clinical and biologic parameters. J Clin Oncol. 2016;34(34):4151-60. https://doi.org/10.1200/JCO.2016.67.2428.

28. Michiels E.M.C., Schouten-Van Meeteren A.Y.N., Doz F., Janssens G.O., van Dalen E.C. Chemotherapy for children with medulloblastoma (Review). Cochrane Database Syst Rev. 2015;1:CD006678. https://doi.org/10.1002/14651858.CD006678.pub2.

29. Dhall G., O’Neil S.H., Ji L., Haley K., Whitaker A.M., Nelson M.D., Gilles F., Gardner S.L., Allen J.C., Cornelius A.S., Pradhan K., Garvin J.H., Olshefski R.S., Hukin J., Comito M., Goldman S., Atlas M.P., Walter A.W., Sands S., Sposto R., Finlay J.L. Excellent outcome of young children with nodular desmoplastic medulloblastoma treated on “Head Start” III: a multi-institutional, prospective clinical trial. Neuro Oncol. 2020;22(12):1862-72. https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa102.

30. Gajjar A., Chintagumpala M., Ashley D., Kellie S., Kun L.E., Merchant T.E., Woo S., Wheeler G., Ahern V., Krasin M.J., Fouladi M., Broniscer A., Krance R., Hale G.A., Stewart C.F., Dauser R., Sanford R.A., Fuller C., Lau C., Boyett J.M., Wallace D., Gilbertson R.J. Risk-adapted craniospinal radiotherapy followed by high-dose chemotherapy and stem-cell rescue in children with newly diagnosed medulloblastoma (St Jude Medulloblastoma-96): long-term results from a prospective, multicentre trial. Lancet Oncol. 2006;7(10):813-20. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(06)70867-1. Erratum in: Lancet Oncol. 2006;7(10):797.

31. Zhukova N., Ramaswamy V., Remke M., Pfaff E., Shih D.J., Martin D.C., Castelo-Branco P., Baskin B., Ray P.N., Bouff et E., von Bueren A.O., Jones D.T., Northcott P.A., Kool M., Sturm D., Pugh T.J., Pomeroy S.L., Cho Y.J., Pietsch T., Gessi M., Rutkowski S., Bognar L., Klekner A., Cho B.K., Kim S.K., Wang K.C., Eberhart C.G., Fevre-Montange M., Fouladi M., French P.J., Kros M., Grajkowska W.A., Gupta N., Weiss W.A., Hauser P., Jabado N., Jouvet A., Jung S., Kumabe T., Lach B., Leonard J.R., Rubin J.B., Liau L.M., Massimi L., Pollack I.F., Shin Ra Y., Van Meir E.G., Zitterbart K., Schüller U., Hill R.M., Lindsey J.C., Schwalbe E.C., Bailey S., Ellison D.W., Hawkins C., Malkin D., Cliff ord S.C., Korshunov A., Pfister S., Taylor M.D., Tabori U. Subgroup-specific prognostic implications of TP53 mutation in medulloblastoma. J Clin Oncol. 2013;31(23):2927-35. https://doi.org/10.1200/JCO.2012.48.5052.

32. Nobre L., Zapotocky M., Khan S., Fukuoka K., Fonseca A., McKeown T., Sumerauer D., Vicha A., Grajkowska W.A., Trubicka J., Li K.K.W., Ng H.K., Massimi L., Lee J.Y., Kim S.K., Zelcer S., Vasiljevic A., Faure-Conter C., Hauser P., Lach B., van Veelen-Vincent M.L., French P.J., Van Meir E.G., Weiss W.A., Gupta N., Pollack I.F., Hamilton R.L., Nageswara Rao A.A., Giannini C., Rubin J.B., Moore A.S., Chambless L.B., Vibhakar R., Ra Y.S., Massimino M., McLendon R.E., Wheeler H., Zollo M., Ferruci V., Kumabe T., Faria C.C., Sterba J., Jung S., López-Aguilar E., Mora J., Carlotti C.G., Olson J.M., Leary S., Cain J., Krskova L., Zamecnik J., Hawkins C.E., Tabori U., Huang A., Bartels U., Northcott P.A., Taylor M.D., Yip S., Hansford J.R., Bouff et E., Ramaswamy V. Pattern of Relapse and Treatment Response in WNTActivated Medulloblastoma. Cell Rep Med. 2020;1(3):100038. https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2020.100038.

33. Leary S.E.S., Packer R.J., Li Y., Billups C.A., Smith K.S., Jaju A., Heier L., Burger P., Walsh K., Han Y., Embry L., Hadley J., Kumar R., Michalski J., Hwang E., Gajjar A., Pollack I.F., Fouladi M., Northcott P.A., Olson J.M. Efficacy of Carboplatin and Isotretinoin in Children With High-risk Medulloblastoma: A Randomized Clinical Trial From the Children’s Oncology Group. JAMA Oncol. 2021;7(9):1313-21. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2021.2224.

34. Mani S., Chatterjee A., Dasgupta A., Shirsat N., Epari S., Chinnaswamy G., Gupta T. WNT-pathway medulloblastoma: what constitutes low-risk and how low can one go? Oncotarget. 2023;14:105-10. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28360.

35. Capper D., Jones D.T.W., Sill M., Hovestadt V., Schrimpf D., Sturm D., Koelsche C., Sahm F., Chavez L., Reuss D.E., Kratz A., Wefers A.K., Huang K., Pajtler K.W., Schweizer L., Stichel D., Olar A., Engel N.W., Lindenberg K., Harter P.N., Braczynski A.K., Plate K.H., Dohmen H., Garvalov B.K., Coras R., Hölsken A., Hewer E., Bewerunge-Hudler M., Schick M., Fischer R., Beschorner R., Schittenhelm J., Staszewski O., Wani K., Varlet P., Pages M., Temming P., Lohmann D., Selt F., Witt H., Milde T., Witt O., Aronica E., Giangaspero F., Rushing E., Scheurlen W., Geisenberger C., Rodriguez F.J., Becker A., Preusser M., Haberler C., Bjerkvig R., Cryan J., Farrell M., Deckert M., Hench J., Frank S., Serrano J., Kannan K., Tsirigos A., Brück W., Hofer S., Brehmer S., Seiz-Rosenhagen M., Hänggi D., Hans V., Rozsnoki S., Hansford J.R., Kohlhof P., Kristensen B.W., Lechner M., Lopes B., Mawrin C., Ketter R., Kulozik A., Khatib Z., Heppner F., Koch A., Jouvet A., Keohane C., Mühleisen H., Mueller W., Pohl U., Prinz M., Benner A., Zapatka M., Gottardo N.G., Driever P.H., Kramm C.M., Müller H.L., Rutkowski S., von Hoff K., Frühwald M.C., Gnekow A., Fleischhack G., Tippelt S., Calaminus G., Monoranu C.M., Perry A., Jones C., Jacques T.S., Radlwimmer B., Gessi M., Pietsch T., Schramm J,. Schackert G., Westphal M., Reifenberger G., Wesseling P., Weller M., Collins V.P., Blümcke I., Bendszus M., Debus J., Huang A., Jabado N., Northcott P.A., Paulus W., Gajjar A., Robinson G.W., Taylor M.D., Jaunmuktane Z., Ryzhova M., Platten M., Unterberg A., Wick W., Karajannis M.A., Mittelbronn M., Acker T., Hartmann C., Aldape K., Schüller U., Buslei R., Lichter P., Kool M., Herold-Mende C., Ellison D.W., Hasselblatt M., Snuderl M., Brandner S., Korshunov A., von Deimling A., Pfister S.M. DNA methylation-based classification of central nervous system tumours. Nature. 2018;555(7697):469-74. https://doi.org/10.1038/nature26000.

36. Chang C.H., Housepian E.M., Herbert C. Jr. An operative staging system and a megavoltage radiotherapeutic technic for cerebellar medulloblastomas. Radiology. 1969;93(6):1351-9. https://doi.org/10.1148/93.6.1351.

37. Goschzik T., Mynarek M., Doerner E., Schenk A., Spier I,. Warmuth-Metz M., Bison B., Obrecht D., Struve N., Kortmann R.D., Schmid M., Aretz S., Rutkowski S., Pietsch T. Genetic alterations of TP53 and OTX2 indicate increased risk of relapse in WNT medulloblastomas. Acta Neuropathol. 2022;144(6):1143-56. https://doi.org/10.1007/s00401-022-02505-5.

38. Thompson E.M., Hielscher T., Bouff et E., Remke M., Luu B., Gururangan S., McLendon R.E., Bigner D.D., Lipp E.S., Perreault S. Prognostic value of medulloblastoma extent of resection after accounting for molecular subgroup: a retrospective integrated clinical and molecular analysis. Lancet Oncol. 2016;17(4):484-95. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00581-1.

39. Richardson S., Hill R.M., Kui C., Lindsey J.C., Grabovksa Y., Keeling C., Pease L., Bashton M., Crosier S., Vinci M., André N., Figarella-Branger D., Hansford J.R., Lastowska M., Zakrzewski K., Jorgensen M., Pickles J.C., Taylor M.D., Pfister S.M., Wharton S.B., Pizer B., Michalski A., Joshi A., Jacques T.S., Hicks D., Schwalbe E.C., Williamson D., Ramaswamy V., Bailey S., Cliff ord S.C. Emergence and maintenance of actionable genetic drivers at medulloblastoma relapse. Neuro Oncol. 2022;24(1):153-65. https://doi.org/10.1093/neuonc/noab178.