Токсические осложнения высоких доз треосульфана у детей: опыт ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) является методом терапии ряда тяжелых злокачественных и неопухолевых заболеваний. Аутологичная (ауто) и аллогенная (алло) ТГСК улучшают исходы у пациентов со злокачественными новообразованиями солидной и гематологической природы. Токсичность режимов кондиционирования перед ТГСК нередко является лимитирующим фактором для успешных исходов трансплантации. Наиболее частыми проявлениями висцеральной и тканевой токсичности являются эпителиальная (дерматологическая и мукозальная) токсичность, гепатотоксичность и нейротоксичность. Снижением частоты развития токсических осложнений препаративных режимов, предшествующих ТГСК, являются оптимизация сопроводительной терапии и индивидуализированный подбор доз химиопрепаратов. В нашем исследовании среди выполненных в 2021–2022 гг. ТГСК в 119 случаях использовались треосульфан-содержащие препаративные режимы. Дерматологическая токсичность диагностирована в 80,0 %, мукозит – в 100 %, гепатотоксичность – в 18,5 % наблюдений, неврологической токсичности зарегистрировано не было.

1. Алиев Т.З., Мачнева Е.Б., Сидорова Н.В., Белышева Т.С., Валиев Т.Т., Киргизов К.И. Поражение кожных покровов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Обзор литературы. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2020;19(2):184–92. doi: 10.24287/1726-1708-2020-19-2- 184-192.

2. Белышева Т.С., Алиев Т.З., Валиев Т.Т., Мачнева Е.Б., Сидорова Н.В., Мурашкин Н.Н., Киргизов К.И., Варфоломеева С.Р. Клинические особенности кожной формы острой реакции «трансплантат против хозяина» при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей с онкогематологическими заболеваниями. Вопросы современной педиатрии. 2020;19(6):500–8. https://doi.org/10.15690/vsp.v19i6.2148.

3. Bolognia J.L., Cooper D.L., Glusac E.J. Toxic erythema of chemotherapy: a useful clinical term. J Am Acad Dermatol. 2008;59(3):524–9. doi: 10.1016/j.jaad.2008.05.018.

4. Jagasia M.H., Greinix H.T., Arora M., Williams K.M., Wolff D., Cowen E.W., Palmer J., Weisdorf D., Treister N.S., Cheng G.S., Kerr H., Stratton P., Duarte R.F., McDonald G.B., Inamoto Y., Vigorito A., Arai S., Datiles M.B., Jacobsohn D., Heller T., Kitko C.L., Mitchell S.A., Martin P.J., Shulman H., Wu R.S., Cutler C.S., Vogelsang G.B., Lee S.J., Pavletic S.Z., Flowers M.E.D. National Institutes of Health Consensus Development Project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(3):389–401.e1. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.12.001.

5. Epstein J.B., Schubert M.M. Oropharyngeal mucositis in cancer therapy. Review of pathogenesis, diagnosis, and management. Oncology (Williston Park). 2003;17(12):1767–79; discussion 1779–82, 1791–2. PMID: 14723014.

6. Carreras E., Dufour C., Mohty M., Kröger N., eds. The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies [Internet]. 7th ed. Cham (CH): Springer, 2019. PMID: 32091673.

7. Wachowiak J., Sykora K.W., Cornish J., Chybicka A., Kowalczyk J.R., Gorczyńska E., Choma M., Grund G., Peters C.; EBMT Pediatric Diseases Working Party. Treosulfan-based preparative regimens for allo-HSCT in childhood hematological malignancies: a retrospective study on behalf of the EBMT pediatric diseases working party. Bone Marrow Transplant. 2011;46(12):1510–8. doi: 10.1038/bmt.2010.343.

8. Główka F.K., Romański M., Wachowiak J. High-dose treosulfan in conditioning prior to hematopoietic stem cell transplantation. Expert Opin Investig Drugs. 2010;19(10):1275–95. doi: 10.1517/13543784.2010.517744. PMID: 20836619.

9. Wachowiak J., Sykora K.W., Cornish J., Chybicka A., Kowalczyk J.R., Gorczynska E., Choma M., Grund G., Peters C. Treosulfan-based preparative regimens for allo-HSCT in childhood hematological malignancies: a retrospective study on behalf of the EBMT Pediatric Diseases Working Party. Bone Marrow Transplant. 2011;46:1510–8. doi: 10.1038/bmt.2010.343.

10. Slatter M.A., Boztug H., Pötschger U., Sykora K.-W., Lankester A., Yaniv I., Sedlacek P., Glogova E., Veys P., Gennery A.R., Peters C., Inborn Errors EBMT, Parties PDW. Treosulfan-based conditioning regimens for allogeneic haematopoietic stem cell transplantation in children with non-malignant diseases. Bone Marrow Transplant. 2015;50:1536–41. doi: 10.1038/bmt.2015.171.

11. Morillo-Gutierrez B., Beier R., Rao K., Burroughs L., Schulz A., Ewins A.M., Gibson B., Sedlacek P., Krol L., Strahm B., Zaidman I., Kalwak K., Talano J.A., Woolfrey A., Fraser C., Meyts I., Müller I., Wachowiak J., Bernardo M.E., Veys P., Sykora K.W., Gennery A.R., Slatter M. Treosulfan-based conditioning for allogeneic HSCT in children with chronic granulomatous disease: a multicenter experience. Blood. 2016;128(3):440–8. doi: 10.1182/ blood-2016-03-704015. Erratum in: Blood. 2016;128(21):2585. PMID: 27216217.

12. Ten Brink M.H., Zwaveling J., Swen J.J., Bredius R.G., Lankester A.C., Guchelaar H.J. Personalized busulfan and treosulfan conditioning for pediatric stem cell transplantation: the role of pharmacogenetics and pharmacokinetics. Drug Discov Today. 2014;19(10):1572–86. doi: 10.1016/j.drudis.2014.04.005.

13. Van der Stoep M.Y.E.C., Bertaina A., Ten Brink M.H., Bredius R.G., Smiers F.J., Wanders D.C.M., Moes D.J.A.R., Locatelli F., Guchelaar H.J., Zwaveling J., Lankester A.C. High interpatient variability of treosulfan exposure is associated with early toxicity in paediatric HSCT: a prospective multicentre study. Br J Haematol. 2017;179(5):772–80. doi: 10.1111/bjh.14960.

14. Kearns G.L., Abdel-Rahman S.M., Alander S.W., Blowey D.L., Leeder J.S., Kauff man R.E. Developmental pharmacology–drug disposition, action, and therapy in infants and children. N Engl J Med. 2003;349(12):1157–67. doi: 10.1056/NEJMra035092.

15. Scheulen M.E., Hilger R.A., Oberhoff C., Casper J., Freund M., Josten K.M., Bornhäuser M., Ehninger G., Berdel W.E., Baumgart J., Harstrick A., Bojko P., Wolf H.H., Schindler A.E., Seeber S. Clinical phase I dose escalation and pharmacokinetic study of high-dose chemotherapy with treosulfan and autologous peripheral blood stem cell transplantation in patients with advanced malignancies. Clin Cancer Res. 2000;6(11):4209–16. PMID: 11106234.

16. Rosman I.S., Lloyd B.M., Hayashi R.J, Bayliss S.J. Cutaneous effects of thiotepa in pediatric patients receiving high-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation. J Am Acad Dermatol. 2008;58(4):575–8. doi: 10.1016/j.jaad.2007.12.037.

17. Tkachenko P.E., Ivashkin V.T., Maevskaya M.V. Clinical guidelines for the correction of hepatotoxicity induced by anticancer therapy. Malignant tumors. 2020;10(3s2-2):52–65. doi: 10.18027/2224-5057-2020-10-3s2-40.

18. Иваников И.О., Виноградова Н.Н., Крашенков О.П., Коцелапова Э.Ю., Григорьева Ю.В., Мясникова Е.В., Пикунова И.Н. Острые повреждения печени вследствие химиотерапии и возможности их лечения. Доказательная гастроэнтерология. 2020;9(4):7–15. doi: 10.17116/dokgastro202090417.

19. Levi M., Stemmer S.M., Stein J., Shalgi R., Ben-Aharon I. Treosulfan induces distinctive gonadal toxicity compared with busulfan. Oncotarget. 2018;9(27):19317–27. doi: 10.18632/oncotarget.25029.

20. Feit P.W., Rastrup-Andersen N., Matagne R. Studies on epoxide formation from (2S,3S)-threitol 1,4-bismethanesulfonate. The preparation and biological activity of (2S,3S)-1,2-epoxy-3,4- butanediol 4-methanesulfonate. J Med Chem. 1970;13(6):1173–5. doi: 10.1021/jm00300a034. PMID: 5479859.

21. Romański M., Ratajczak W., Główka F. Kinetic and mechanistic study of the pH-dependent activation (epoxidation) of prodrug treosulfan including the reaction inhibition in a borate buff er. J Pharm Sci. 2017;106:1917–22. doi: 10.1016/j.xphs.2017.03.018.