Тандемная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей с солидными злокачественными новообразованиями в Российской Федерации: результаты ретроспективного мультицентрового исследования

Актуальность. Несмотря на сокращение применения ауто-ТГСК в целом, в педиатрической практике сохраняется потребность в интенсификации лечения для пациентов с солидными опухолями группы высокого риска. Тандемная ауто-ТГСК представляет перспективный метод повышения эффективности терапии, однако ее токсичность и влияние на отдаленные результаты требуют дальнейшего изучения.

Цель исследования – оценка выполнимости, токсичности и отдаленных результатов тандемной аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) у детей с солидными злокачественными новообразованиями (ЗНО) высокого риска в Российской Федерации (РФ).

Материалы и методы. Проведено ретроспективное многоцентровое исследование 108 (100 %) пациентов детского возраста (медиана возраста – 2 года) со ЗНО, которым выполнена тандемная высокодозная полихимиотерапия с ауто-ТГСК в 9 центрах РФ (2004–2024 гг.). Основные нозологии: опухоли центральной нервной системы – n = 66 (61,1 %), герминогенные опухоли – n = 25 (23 %), нейробластома – n = 12 (11,1 %). Оценка токсичности проводилась по критериям CTCAE v5.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, общие терминологические критерии нежелательных явлений), анализ выживаемости – методом Каплана–Майера.

Результаты. Наиболее частыми осложнениями были фебрильная нейтропения (88,9 %) и орофарингеальный мукозит (87,1 %), при этом тяжелые токсические реакции (III–IV степени) отмечались редко. Трехлетняя общая выживаемость в исследуемой когорте пациентов составила 72,2 %, бессобытийная выживаемость – 62,7 %.

Заключение. Исследование продемонстрировало, что тандемная ауто-ТГСК является выполнимой процедурой с управляемой токсичностью. Полученные данные свидетельствуют о перспективности использования тандемной ауто-ТГСК у детей с солидными опухолями высокого риска, однако для определения оптимальных показаний требуются дальнейшие исследования с оценкой отдаленных результатов.

1. Passweg J.R., Baldomero H., Atlija M., Kleovoulou I., Witaszek A., Alexander T., Angelucci E., Averbuch D., Bazarbachi A., Ciceri F., Greco R., Hazenberg M.D., Kalwak K., McLornan D.P., Neven B., Perić Z., Risitano A.M., Ruggeri A., Sánchez-Ortega I., Snowden J.A., Sureda A. The 2023 EBMT report on hematopoietic cell transplantation and cellular therapies. Increased use of allogeneic HCT for myeloid malignancies and of CAR-T at the expense of autologous HCT. Bone Marrow Transplant. 2025;60(4):519–28. doi: 10.1038/s41409-025-02524-2.

2. Siegel D.A., Richardson L.C., Henley S.J., Wilson R.J., Dowling N.F., Weir H.K., Tai E.W., Buchanan Lunsford N. Pediatric cancer mortality and survival in the United States, 2001–2016. Cancer. 2020;126(19):4379–89. doi: 10.1002/cncr.33080.

3. Kitko C.L., Bollard C.M., Cairo M.S., Chewning J., Fry T.J., Pulsipher M.A., Shenoy S., Wall D.A., Levine J.E. Children’s Oncology Group’s 2023 blueprint for research: Cellular therapy and stem cell transplantation. Pediatr Blood Cancer. 2023;70 Suppl 6(Suppl 6):e30577. doi: 10.1002/pbc.30577.

4. Grieb N., Oeser A., Ferle M., Hanke F., Flossdorf S., Sauer S., Goldschmidt H., Müller-Tidow C., Salwender H.J., Fenk R., Engelhardt M., Zeiser R., Vucinic V., Franke G.N., Blau I.W., Teschner D., Einsele H., Kimmich C., Kull M., Besemer B., Gagelmann N., Kröger N., Neumuth T., Platzbecker U., Merz M.; German Registry for Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cell Therapy (DRST). Single versus tandem autologous stem cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 2025;60(3):335–45. doi: 10.1038/s41409-024-02490-1.

5. Park J.R., Kreissman S.G., London W.B., Naranjo A., Cohn S.L., Hogarty M.D., Tenney S.C., Haas-Kogan D., Shaw P.J., Kraveka J.M., Roberts S.S., Geiger J.D., Doski J.J., Voss S.D., Maris J.M., Grupp S.A., Diller L. Effect of Tandem Autologous Stem Cell Transplant vs Single Transplant on Event-Free Survival in Patients With High-Risk Neuroblastoma: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019;322(8):746–55. doi: 10.1001/jama.2019.11642.

6. Plant-Fox A.S., Ma C., Al-Sayegh H., Shyr D., Lee M.A., Lehmann L.E., Chi S.N. Comparison of toxicity following single versus tandem autologous transplant regimens for pediatric medulloblastoma. Pediatr Transplant. 2022;26(4):e14229. doi: 10.1111/petr.14229.

7. Armenian S.H., Sun C.L., Kawashima T., Arora M., Leisenring W., Sklar C.A., Baker K.S., Francisco L., Teh J.B., Mills G., Wong F.L., Rosenthal J., Diller L.R., Hudson M.M., Oeffinger K.C., Forman S.J., Robison L.L., Bhatia S. Long-term health-related outcomes in survivors of childhood cancer treated with HSCT versus conventional therapy: a report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study (BMTSS) and Childhood Cancer Survivor Study (CCSS). Blood. 2011;118(5):1413–20. doi: 10.1182/blood-2011-01-331835.

8. Afanasyev B.V., Afanasyeva K.S., Barabanshchikova M.V., Bondarenko S.N., Bykova T.A., Vlasova J.Y., Gevorgian A.G., Golubovskaya I.K., Darskaya E.I., Zalyalov Y.R., Zvyagintseva D.A., Zubarovskaya L.S., Ivanova M.O., Kazantsev I.V., Kalashnikova O.B., Kozlov A.V., Kondakova E.V., Korolenko V.O., Kudyasheva O.V., Kulagin A.D., Lepik E.E., Lepik K.V., Markova I.V., Mikhailova I.A., Mikhailova N.B., Moiseev I.S., Morozova E.V., Osipova A.A., Paina O.V., Pirogova O.V., Polushin A.Y., Popova M.O., Porunova V.V., Punanov Y.A., Semenova E.V., Smirnova A.G., Smykova O.V., Tolkunova P.S., Fedorova L.V., Tcvetkov N.Y., Tsygankov I.V., Yukhta T.V. Indications for hematopoietic stem cell transplantation. Cell Ther Transplant. 2019;8(4):101–45. doi: 10.18620/ctt-1866-8836-2019-8-4-101-145.

9. Snowden J.A., Sánchez-Ortega I., Corbacioglu S., Basak G.W., Chabannon C., de la Camara R., Dolstra H., Duarte R.F., Glass B., Greco R., Lankester A.C., Mohty M., Neven B., de Latour R.P., Pedrazzoli P., Peric Z., Yakoub-Agha I., Sureda A., Kröger N.; European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Indications for haematopoietic cell transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe, 2022. Bone Marrow Transplant. 2022;57(8):1217–39. doi: 10.1038/s41409-022-01691-w.

10. Reddy A.T., Strother D.R., Judkins A.R., Burger P.C., Pollack I.F., Krailo M.D., Buxton A.B., Williams-Hughes C., Fouladi M., Mahajan A., Merchant T.E., Ho B., Mazewski C.M., Lewis V.A., Gajjar A., Vezina L.-G., Booth T.N., Parsons K.W., Poss V.L., Zhou T., Biegel J.A., Huang A. Efficacy of High-Dose Chemotherapy and Three-Dimensional Conformal Radiation for Atypical Teratoid/ Rhabdoid Tumor: A Report From the Children’s Oncology Group Trial ACNS0333. J Clin Oncol. 2020;38(11):1175–85. doi: 10.1200/JCO.19.01776.

11. Gevorgian A.G., Kozlov A.V., Tolkunova P.S., Kazantzev I.V., Yukhta T.V., Morozova E.V., Kulagin A.D., Punanov Y.A., Zheludkova O.G., Zubarovskaya L.S. Tandem autologous hematopoietic stem cell transplantation for embryonal brain tumors in infants and very young children. Bone Marrow Transplant. 2022;57(4):607–12. doi: 10.1038/s41409-022-01593-x.

12. Lee S.H., Son M.H., Sung K.W., Choi Y.B., Lee N.H., Yoo K.H., Koo H.H., Lim D.H., Shin H.J. Toxicity of tandem high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation using carboplatin-thiotepa-etoposide and cyclophosphamide-melphalan regimens for malignant brain tumors in children and young adults. J Neurooncol. 2014;120(3):507–13. doi: 10.1007/s11060-014-1576-1.

13. Ольхова Л.В., Желудкова О.Г., Зубаровская Л.С., Смирнова А.Ю., Диникина Ю.В., Кушель Ю.В., Меликян А.Г., Горелышев С.К., Рыжова М.В., Трунин Ю.Ю., Шульц Е.И., Геворгян А.Г., Горбатых С.В., Кисляков А.Н., Попов В.Е., Привалова Л.П., Юдина Н.Б., Тарасова Е.М., Погорелов Д.Н., Полушкина О.Б., Левашов А.С., Воробьёв Н.А., Плахотина Н.А., Мартынова Н.И., Скворцова Т.Ю., Зайчиков А.Н., Мушинская М.В., Сакун Д.Л., Минкина Л.М., Лукина Т.В., Щепкина Е.В., Коршунов А.Г. Результаты мультицентрового лечения атипичной тератоиднорабдоидной опухоли центральной нервной системы у детей до 3 лет. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2021;20(2):121–32. doi: 10.24287/1726-1708-2021-20-2-121-132.

14. Chovanec M., Adra N., Abu Zaid M., Abonour R., Einhorn L. High-dose chemotherapy for relapsed testicular germ cell tumours. Nat Rev Urol. 2023;20(4):217–25. doi: 10.1038/s41585-022-00683-1.

15. Lew C.Z., Liu H.C., Hou J.Y., Huang T.H., Yeh T.C. Pediatric Extracranial Germ Cell Tumors: Review of Clinics and Perspectives in Application of Autologous Stem Cell Transplantation. Cancers (Basel). 2023;15(7):1998. doi: 10.3390/cancers15071998.

16. Шевцов Д.В., Варфоломеева С.Р., Качанов Д.Ю., Митрофанова А.М., Рощин В.Ю., Телешова М.В., Киргизов К.И., Бабаханова С.Б., Муфтахова Г.М., Сулейманова А.М., Курникова Е.Е. Применение высокодозной химиотерапии с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с экстракраниальными герминогенно-клеточными опухолями. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2019;98(4):22–31. doi: 10.24110/0031-403X-2019-98-4-22-3.

17. Pasqualini C., Dufour C., Goma G., Raquin M.A., Lapierre V., Valteau-Couanet D. Tandem high-dose chemotherapy with thiotepa and busulfan-melphalan and autologous stem cell transplantation in very high-risk neuroblastoma patients. Bone Marrow Transplant. 2016;51(2):227–31. doi: 10.1038/bmt.2015.264.

18. Seif A.E., Naranjo A., Baker D.L., Bunin N.J., Kletzel M., Kretschmar C.S., Maris J.M., McGrady P.W., von Allmen D., Cohn S.L., London W.B., Park J.R., Diller L.R., Grupp S.A. A pilot study of tandem high-dose chemotherapy with stem cell rescue as consolidation for high-risk neuroblastoma: Children’s Oncology Group study ANBL00P1. Bone Marrow Transplant. 2013;48(7):947–52. doi: 10.1038/bmt.2012.276.

19. Кулева С.А., Абаджева А.А., Михайлова Е.А., Кулев М.А., Федюкова Ю.Г., Хабарова Р.И. Тандемная высокодозная полихимиотерапия с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток у детей с нейробластомой группы высокого риска рецидива: опыт одного Центра. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2023;10(1):25–32. doi: 10.21682/2311-12672023-10-1-25-32.

20. Hishiki T., Matsunaga T., Sasaki F., Yano M., Ida K., Horie H., Kondo S., Watanabe K., Oue T., Tajiri T., Kamimatsuse A., Ohnuma N., Hiyama E. Outcome of hepatoblastomas treated using the Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumor (JPLT) protocol-2: report from the JPLT. Pediatr Surg Int. 2011;27(1):1–8. doi: 10.1007/s00383-010-2708-0.

21. Häberle B., Maxwell R., Schweinitz D.V., Schmid I. High Dose Chemotherapy with Autologous Stem Cell Transplantation in Hepatoblastoma does not Improve Outcome. Results of the GPOH Study HB99. Klin Padiatr. 2019;231(6):283–90. doi: 10.1055/a-1014-3250.

22. Казанцев И.В., Геворгян А.Г., Юхта Т.В., Толкунова П.С., Козлов А.В., Андреева Т.В., Бабенко Е.В., Эстрина М.А., Куга П.С., Литвинов А.П., Лапекин С.В., Сафонова С.А., Пунанов Ю.А., Зубаровская Л.С., Афанасьев Б.В. Высокодозная полихимиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с нейробластомой группы высокого риска: опыт НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2018;5(4):11–20. doi: 10.17650/2311-12672018-5-4-11-20.

23. Алиев Т.З., Киргизов К.И., Мачнева Е.Б., Костарева И.О., Сергеенко К.А., Смирнова Д.С., Бурлака Н.А., Лозован Ю.В., Трушкова И.Ю., Елфимова А.Ю., Митраков К.В., Потемкина Т.И., Малова М.Д., Фатхуллин Р.Р., Степанян Н.Г., Капкова О.А., Сагоян Г.Б., Сулейманова А.М., Матинян Н.В., Муфтахова Г.М., Казанцев А.П., Романцова О.М., Рубанская М.В., Ушакова Т.Л., Родина А.Д., Жогов В.В., Ванесян В.Ш., Скворцова Ю.В., Казанцев И.В., Слинин А.С., Горбунова Т.В., Валиев Т.Т., Поляков В.Г., Варфоломеева С.Р. Осложнения высокодозной полихимиотерапии с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у детей с солидными злокачественными новообразованиями: опыт одного Центра. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2024;23(2):116–27. doi: 10.24287/1726-1708-2024-23-2-116-127.

24. Siena S., Schiavo R., Pedrazzoli P., Carlo-Stella C. Therapeutic relevance off CD34 cell dose in blood cell transplantation for cancer therapy. J Clin Oncol. 2000;18:1360–77. doi: 10.1200/JCO.2000.18.6.1360.

25. Son M.H., Kim D.H., Lee S.H., Yoo K.H., Sung K.W., Koo H.H., Kim J.Y., Cho E.J., Kang E.S., Kim D.W. Hematologic recovery after tandem high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in children with high-risk solid tumors. J Korean Med Sci. 2013;28(2):220–6. doi: 10.3346/jkms.2013.28.2.220.

26. Курникова Е.Е., Хамин И.Г., Щукин В.В., Шаманская Т.В., Фадеева М.С., Першин Д.Е., Трахтман П.Е. Аферез гемопоэтических стволовых клеток крови у детей с экстремально низкой массой тела, как это делаем мы: опыт НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2020;19(2):152–9. doi: 10.24287/1726-1708-2020-19-2152-159.

27. Степанян Н.Г., Сидорова Н.В., Рубанская М.В., Тупицын Н.H., Матинян Н.В., Киргизов К.И., Варфоломеева С.Р. Оптимизация методов сбора периферических гемопоэтических стволовых клеток у детей с онкологическими заболеваниями: обзор литературы. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2020;7(2):78–85. doi: 10.21682/2311-1267-2020-7-2-78-85.