Клинико-генетические особенности пациентов с синдромом Ли–Фраумени: опыт НИИ ДОиГ им. акад. РАМН Л.А. Дурнова

Введение. Синдром Ли–Фраумени (СЛФ) ассоциирован с патогенными вариантами в гене TP53 и развитием злокачественных опухолей (ЗО) различных локализаций. При этом спектр ЗО отличается широкой вариабельностью даже в пределах одной семьи. Распределение и тип мутаций в гене TP53 также вариабельны, а пенетрантность гена неполная, что обусловливает наличие здоровых носителей патогенных вариантов. Генетическая диагностика СЛФ является крайне важной для раннего выявления неоплазий, а также выбора метода лечения первичной опухоли.

Цель исследования – поиск клинико-генетических корреляций между патогенными вариантами ТР53 и особенностями связанных с ними возникающих ЗО (тяжестью клинических проявлений) для последующей классификации пациентов на основе индивидуального риска развития ЗО и формирования стратегии динамического наблюдения.

Материалы и методы. В исследование были включены 25 детей с подтвержденным СЛФ в период с 2003 по 2025 г. Все пациенты получали лечение в условиях НИИ детской онкологии и гематологии им. акад. РАМН Л.А. Дурнова. Молекулярно-генетическое исследование было выполнено методом секвенирования нового поколения (next-generation sequencing) с использованием кастомной панели онкоассоциированных генов. Анализ перестройки генов проводился с использованием мультиплексной лигазной пробозависимой амплификации (multiplex ligation-dependent probe amplification). Сегрегационный анализ для 30 родственников из 16 семей осуществляли методом секвенирования по Сэнгеру.

Результаты. По данным генетического исследования выявлено 13 мутаций в пределах 3–8-го экзонов, а также делеция c.(1195+1_1196-1)_(1302+1_1303-1)del в 10-м экзоне гена TP53. Семейная форма СЛФ установлена в 13 из 16 семей. Пенетрантность составила 75,7 %, возраст манифестации первой ЗО – от 0 до 37 лет. При этом первично-множественные ЗО выявлены у 5 (20 %) детей и 7 (58 %) пациентов старше 18 лет.

Анализ пациентов с СЛФ детского возраста позволил выделить 2 клинико-генетические группы. В первой группе детей с патогенными вариантами Q165*, R175H, R248W, R273C, R306*, делецией 10-го экзона и мутацией сайта сплайсинга 3-го экзона были диагностированы ЗО мезенхимального происхождения с более ранним дебютом и высоким риском развития вторых опухолей. Все носители указанных вариантов, включая родителей и иных родственников, имели ЗО. Во второй группе детей с мутациями R110C, R196Q, R196P, S215I были выявлены агрессивные опухоли нервной системы с более поздней манифестацией и низким риском развития первично-множественных ЗО. Указанные патогенные варианты были выявлены и у клинически здоровых родителей в возрасте старше 30 лет. Вариант P47R*fs76 встретился в одной семье у детей, которых можно отнести к 2 вышеуказанным клинико-генетическим группам.

Среди взрослых пациентов из 8 женщин – носителей мутаций в гене TP53 – у 6 был выявлен рак молочной железы, у 4 из них – билатеральное поражение. У 3 пациенток с билатеральным раком молочной железы и вариантами G108_F109 del, R175H и R306* позже были выявлены ЗО других локализаций. У мужчин СЛФ проявлялся развитием сарком после 18 лет (P47R*fs76 и R306*), а также более редкими неоплазиями – рак прямой кишки, лимфома и опухоль мозга (R248W).

Заключение. Генетическое исследование позволяет не только подтвердить диагноз СЛФ, но и стратифицировать пациентов по группам риска развития определенных ЗО, что может быть использовано для составления плана индивидуального наблюдения. Также для женщин с СЛФ может быть рассмотрена возможность профилактической мастэктомии.

Неполная пенетрантность и разнообразие клинических проявлений указывают на возможное влияние модифицирующих факторов, что обусловливает необходимость дальнейшего изучения этого феномена и минимизации контакта с канцерогенными факторами для носителей патогенных вариантов в гене ТР53.

1. De Andrade K.C., Frone M.N., Wegman-Ostrosky T., Khincha P.P., Kim J., Amadou A., Santiago K.M., Fortes F.P., Lemonnier N., Mirabello L., Stewart D.R., Hainaut P., Kowalski L.P., Savage S.A., Achatz M.I. Variable population prevalence estimates of germline TP53 variants: a gnomAD-based analysis. Hum Mutat. 2019;40:97–105.

2. Li F.P., Fraumeni J.F. Jr. Soft-tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasms. A familial syndrome? Ann Intern Med. 1969;71(4):747–52. doi: 10.7326/0003-4819-71-4-747.

3. Lynch H.T., Guirgis H.A. Childhood cancer and the SBLA syndrome. Med Hypotheses. 1979;5(1):15–22. doi: 10.1016/0306-9877(79)90059-8.

4. Varley J.M. Germline TP53 mutations and Li–Fraumeni syndrome. Hum Mutat. 2003;21(3):313–20. doi: 10.1002/humu.10185.

5. Shin S.J., Dodd-Eaton E.B., Peng G., Bojadzieva J., Chen J., Amos C.I., Frone M.N., Khincha P.P., Mai P.L., Savage S.A., Ballinger M.L., Thomas D.M., Yuan Y., Strong L.C., Wang W. Penetrance of different cancer types in families with Li–Fraumeni syndrome: a validation study using multicenter cohorts. Cancer Res. 2020;80(2):354–60. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-19-0728.

6. Mai P.L., Best A.F., Peters J.A., DeCastro R.M., Khincha P.P., Loud J.T., Bremer R.C., Rosenberg P.S., Savage S.A. Risks of first and subsequent cancers among TP53 mutation carriers in the NCI LFS cohort. Cancer. 2016;122(23):3673–81. doi: 10.1002/cncr.30248.

7. Hisada M., Garber J.E., Fung C.Y., Fraumeni J.F. Jr, Li F.P. Multiple primary cancers in families with Li–Fraumeni syndrome. J Nat Cancer Inst. 1998;90:606–11.

8. Malkin D., Li F.P., Strong L.C., Fraumeni J.F. Jr, Nelson C.E., Kim D.H., Kassel J., Gryka M.A., Bischoff F.Z., Tainsky M.A. et al. Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms. Science. 1990;250(4985):1233–8. doi: 10.1126/science.1978757.

9. Barnoud T., Indeglia A., Murphy M. E. Shifting the paradigms for tumor suppression: lessons from the p53 field. Oncogene. 2021;40:4281–90. doi: 10.1038/s41388-021-01852-z.

10. Varley J.M., Thorncroft M., McGown G., Appleby J., Kelsey A.M., Tricker K.J., Evans D.G., Birch J.M. A detailed study of loss of heterozygosity on chromosome 17 in tumours from Li–Fraumeni patients carrying a mutation to the TP53 gene. Oncogene. 1997;14(7):86.

11. Yoon H., Liyanarachchi S., Wright F.A., Davuluri R., Lockman J.C., de la Chapelle A., Pellegata N.S. Gene expression profiling of isogenic cells with different TP53 gene dosage reveals numerous genes that are affected by TP53 dosage and identifies CSPG2 as a direct target of p53. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99(24):15632–7. doi: 10.1073/pnas.242597299.

12. Strano S., Dell’Orso S., di Agostino S., Fontemaggi G., Sacchi A., Blandino G. Mutant p53: an oncogenic transcription factor. Oncogene. 2007;26:2212–9.

13. Leroy B., Fournier J.L., Ishioka C., Monti P., Inga A., Fronza G., Soussi T. The TP53 website: an integrative resource centre for the TP53 mutation database and TP53 mutant analysis. Nucleic Acids Res. 2013;41(Database issue):D962–9. doi: 10.1093/nar/gks1033. Epub 2012 Nov 17. PMID: 23161690; PMCID: PMC3531172.

14. Leroy B., Anderson M., Soussi T. TP53 mutations in human cancer: database reassessment and prospects for the next decade. Hum Mutat. 2014;35(6):672–88. doi: 10.1002/humu.22552.

15. Xiaohua C., Zhang T., Su W., Dou Z., Zhao D., Jin X., Lei H., Wang J., Xie X., Cheng B., Li Q., Zhang H., Di C. Mutant p53 in cancer: from molecular mechanism to therapeutic modulation. Cell Death Dis. 2022;13(11):974. doi: 10.1038/s41419-022-05408-1.

16. Chiang Y.T., Chien Y.C., Lin Y.H., Wu H.H., Lee D.F., Yu Y.L. The function of the mutant p53-R175H in Cancer. Cancers (Basel). 2021;13(16):4088. doi: 10.3390/cancers13164088. PMID: 34439241; PMCID: PMC8391618.

17. Aubrey B.J., Strasser A., Kelly G.L. Tumor-suppressor functions of the TP53 pathway. Cold Spring Harb Perspect Med. 2016;6(5):a026062. doi: 10.1101/cshperspect.a026062.

18. Olivier M., Goldgar D.E., Sodha N., Ohgaki H., Kleihues P., Hainaut P., Eeles R.A. Li–Fraumeni and related syndromes: correlation between tumor type, family structure, and TP53 genotype. Cancer Res. 2003;63(20):6643–50.

19. Hiroko N., Kinga S., Hidetaka Y., Yuji I., Gędek M., Šuto J., Ishino K., Kasajima R., Matsuda T., Manirakiza F., Nzitakera A., Wu Y., Xiao N., He Q., Guo W., Cai Z., Ohta T., Szekely T., Kadar Z., Sekiyama A., Oshima T., Yoshikawa T., Tsuburaya A., Kurono N., Wang Y., Miyagi Y., Gurzu S., Sugimura H. Non-CpG sites preference in G:C > A:T transition of TP53 in gastric cancer of Eastern Europe (Poland, Romania and Hungary) compared to East Asian countries (China and Japan). Genes Environ. 2023;45(1):1. doi: 10.1186/s41021-022-00257-y

20. Gonzalez K.D., Buzin C.H., Noltner K.A., Gu D., Li W., Malkin D., Sommer S.S. High frequency of de novo mutations in Li–Fraumeni syndrome. J Med Genet. 2009;46:689–93.

21. Renaux-Petel M., Charbonnier F., Théry J.C., Fermey P., Lienard G., Bou J., Coutant S., Vezain M., Kasper E., Fourneaux S., Manase S., Blanluet M., Leheup B., Mansuy L., Champigneulle J., Chappé C., Longy M., Sévenet N., Bressac-de Paillerets B., Guerrini-Rousseau L., Brugières L., Caron O., Sabourin J.-C., Tournier I., Baert-Desurmont S., Frébourg T., Bougeard G. Contribution of de novo and mosaic TP53 mutations to Li–Fraumeni syndrome. J Med Genet. 2018;55:173–8.

22. Chompret A., Brugières L., Ronsin M., Gardes M., Dessarps-Freichey F., Abel A., Hua D., Ligot L., Dondon M.G., Bressac-de Paillerets B., Frébourg T., Lemerle J., Bonaïti-Pellié C., Feunteun J. P53 germline mutations in childhood cancers and cancer risk for carrier individuals. Br J Cancer. 2000;82(12):1932–7. doi: 10.1054/bjoc.2000.1167.

23. Feitosa J.A.D.S., das Chagas P.F., de Sousa G.R., Queiroz R.G.P., Cruzeiro G.A.V., Tone L.G., Borges K.S., Valera E.T. Frequency of the TP53 p.R337H mutation in a Brazilian cohort of pediatric patients with solid tumors. Mol Biol Rep. 2020;47(8):6439–43. doi: 10.1007/s11033-020-05655-5. Epub 2020 Jul 15. PMID: 32671623.

24. Penkert J., Strüwe F.J., Dutzmann C.M., Doergeloh B.B., Montellier E., Freycon C., Keymling M., Schlemmer H.-P., Sänger B., Hoffmann B., Gerasimov T., Blattmann C., Fetscher S., Frühwald M., Hettmer S., Kordes U., Ridola V., Kroiss Benninger S., Mastronuzzi A., Schott S., Nees J., Prokop A., Redlich A., Seidel M.G., Zimmermann S., Pajtler K.W., Pfister S.M., Hainaut P., Kratz C.P. Genotype-phenotype associations within the Li–Fraumeni spectrum: a report from the German Registry. J Hematol Oncol. 2022;15:107. doi: 10.1186/s13045-022-01332-1.

25. Montellier E., Lemonnier N., Penkert J., Freycon C., Blanchet S., Amadou A., Chuffart F., Fischer N.W., Achatz M.I., Levine A.J., Goudie C., Malkin D., Bougeard G., Kratz C.P., Hainaut P. Clustering of TP53 variants into functional classes correlates with cancer risk and identifies different phenotypes of Li–Fraumeni syndrome. iScience. 2024;27(12):111296. doi: 10.1016/j.isci.2024.111296. PMID: 39634561; PMCID: PMC11615613.

26. Nichols K.E., Malkin D. Genotype versus phenotype: the Yin and Yang of germline TP53 mutations in Li–Fraumeni syndrome. J Clin Oncol. 2015;33(21):2331–3. doi: 10.1200/JCO.2015.61.5757.

27. Schon K., Tischkowitz M. Clinical implications of germline mutations in breast cancer: TP53. Breast Cancer Res Treat. 2018;167(2):417–23. doi: 10.1007/s10549-017-4531-y. Epub 2017 Oct 16. PMID: 29039119; PMCID: PMC5790840.

28. Mai P.L., Best A.F., Peters J.A., DeCastro R.M., Khincha P.P., Loud J.T., Bremer R.C., Rosenberg P.S., Savage S.A. Risks of first and subsequent cancers among TP53 mutation carriers in the National Cancer Institute Li–Fraumeni syndrome cohort. Cancer. 2016;122(23):3673–81. doi: 10.1002/cncr.30248. Epub 2016 Aug 6. PMID: 27496084; PMCID: PMC5115949.

29. MacFarland S.P., Zelley K., Long J.M., McKenna D., Mamula P., Domchek S.M., Nathanson K.L., Brodeur G.M., Rustgi A.K., Katona B.W., Maxwell K.N. Earlier colorectal cancer screening may be necessary in patients with Li–Fraumeni syndrome. Gastroenterology 2019;156(1):273–4. doi: 10.1053/j.gastro.2018.09.036. Epub 2018 Sep 19. PMID: 30243621; PMCID: PMC6309491.

30. Senol-Cosar O., Schmidt R.J., Qian E., Hoskinson D., Mason-Suares H., Funke B., Lebo M.S. Considerations for clinical curation, classification, and reporting of low-penetrance and low effect size variants associated with disease risk. Genet Med. 2019;21(12):2765–73. doi: 10.1038/s41436-019-0560-8.

31. Bougeard G., Renaux-Petel M., Flaman J.-M., Charbonnier C., Fermey P., Belotti M., Gauthier-Villars M., Stoppa-Lyonnet D., Consolino E., Brugières L., Caron O., Benusiglio P.R., Bressac-de Paillerets B., Bonadona V., Bonaïti-Pellié C., Tinat J., Baert-Desurmont S., Frebourg T. Revisiting Li–Fraumeni syndrome from TP53 mutation carriers. J Clin Oncol. 2015;33:2345–52. doi: 10.1200/JCO.2014.59.5728.

32. Frebourg T., Bajalica Lagercrantz S., Oliveira C., Magenheim R., Evans D.G.; European Reference Network GENTURIS. Guidelines for the Li–Fraumeni and heritable TP53-related cancer syndromes. Eur J Hum Genet. 2020;28(10):1379–86. doi: 10.1038/s41431-020-0638-4. Epub 2020 May 26. PMID: 32457520; PMCID: PMC7609280.

33. Achatz M.I., Villani A., Bertuch A.A., Bougeard G., Chang V.Y., Doria A.S., Gallinger B., Godley L.A., Greer M.C., Kamihara J., Khincha P.P., Kohlmann W.K., Kratz C.P., MacFarland S.P., Maese L.D., Maxwell K.N., Mitchell S.G., Nakano Y., Pfister S.M., Wasserman J.D., Woodward E.R., Garber J.E., Malkin D. Update on cancer screening recommendations for individuals with Li–Fraumeni syndrome. Clin Cancer Res. 2025;31(10):1831–40. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-24-3301. PMID: 40072304.