Клинико-генетические особенности пациентов с нефробластомой, ассоциированной с мутацией гена REST

Введение. Внедрение молекулярно-генетических исследований позволило более полно охарактеризовать генетические события, ассоциированные с повышенным риском развития нефробластомы (НБ). В последние годы были идентифицированы новые гены предрасположенности к онкологическим заболеваниям, в частности ген REST, выступающий в роли опухолевого супрессора.

Цель исследования – оценка клинико-генетических особенностей пациентов с НБ, ассоциированной с герминальными мутациями в гене REST.

Материалы и методы. В исследование включены 3 пациента с гистологически подтвержденным диагнозом НБ и герминальными патогенными вариантами в гене REST, получавшие лечение или консультативную помощь в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина в период с 1 сентября 2019 г. по 1 июня 2024 г.

Результаты. Медиана возраста на момент постановки диагноза НБ составила 42,9 месяца, тогда как на момент выявления мутации гена REST – 85,5 месяца. У всех пациентов (n = 3) отмечали фенотипические особенности и сопутствующую патологию. В одном случае наблюдали лицевой дисморфизм, расстройства аутистического спектра, а также рентгенологически подтвержденные множественные метафизарные кортикальные дефекты обеих большеберцовых костей и правой бедренной кости. Во втором случае отмечали гипертрофию десен и детский церебральный паралич. У третьего пациента диагностированы крипторхизм и сопутствующее ожирение. У 2 пациентов НБ развилась на фоне перилобарного нефробластоматоза, корреляции с гистологическим типом опухоли не обнаружено. Все пациенты живы без признаков рецидива основного заболевания, медиана длительности наблюдения за пациентами составила 2,4 года.

Выводы. Мутация гена REST представляет собой редкое генетическое событие в патогенезе НБ. Проведенный анализ клиникогенетических особенностей 3 пациентов с данной мутацией продемонстрировал высокую вариабельность фенотипических проявлений, включающих лицевой дисморфизм, расстройства нервно-психического развития, скелетные аномалии и пороки развития мочеполовой системы. Примечательно, что у 2 из 3 пациентов развитие НБ отмечалось на фоне перилобарного нефробластоматоза, что требует дальнейшего изучения. Несмотря на гетерогенность клинических проявлений, наличие мутации в гене REST у пациентов с НБ в данной группе ассоциировано с благоприятным прогнозом, принимая во внимание длительность наблюдения, что позволяет рассматривать данный генетический маркер как потенциальный фактор благоприятного прогноза. Учитывая редкость данной мутации, представленные наблюдения вносят существенный вклад в понимание клиникогенетических характеристик этой когорты пациентов.

1. Balis F., Green D.M., Anderson C., Cook S., Dhillon J., Gow K., Hiniker S., Jasty-Rao R., Lin C., Lovvorn H., MacEwan I., Martinez-Agosto J., Mullen E., Murphy E.S., Ranalli M., Rhee D., Rokitka D., Tracy E.L., Vern-Gross T., Walsh M.F., Walz A., Wickiser J., Zapala M., Berardi R.A., Hughes M. Wilms Tumor (Nephroblastoma), Version 2.2021, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2021;19(8):945–77. doi: 10.6004/jnccn.2021.0037. PMID: 34416707.

2. Steliarova-Foucher E., Colombet M., Ries L.A.G., Moreno F., Dolya A., Bray F., Hesseling P., Shin H.Y., Stiller C.A.; IICC-3 contributors. International incidence of childhood cancer, 2001–10: a population-based registry study. Lancet Oncol. 2017;18(6):719–31. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30186-9. Epub 2017 Apr 11. Erratum in: Lancet Oncol. 2017;18(6):e301. PMID: 28410997; PMCID: PMC5461370.

3. Treger T.D., Chowdhury T., Pritchard-Jones K., Behjati S. The genetic changes of Wilms tumour. Nat Rev Nephrol. 2019;15(4):240–51. doi: 10.1038/s41581-019-0112-0. PMID: 30705419.

4. Turner J.T., Brzezinski J., Dome J.S. Wilms tumor predisposition. 2003 Dec 19 [Updated 2022 Mar 24]. In: Adam M.P., Bick S., Mirzaa G.M., Pagon R.A., Wallace S.E., Amemiya A. (eds.). GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2023.

5. Merks J.H., Caron H.N., Hennekam R.C. High incidence of malformation syndromes in a series of 1,073 children with cancer. Am J Med Genet A. 2005;134A(2):132–43. doi: 10.1002/ajmg.a.30603. PMID: 15712196.

6. Wegert J., Appenzeller S., Treger T.D., Streitenberger H., Ziegler B., Bausenwein S., Vokuhl C., Parks C., Jüttner E., Gramlich S., Ernestus K., Warman S.W., Fuchs J., Hubertus J., von Schweinitz D., Fröhlich B., Jorch N., Knöfl er R., Friedrich C., Corbacioglu S., Frühwald M.C., Pekrun A., Schneider D.T., Faber J., Stursberg J., Metzler M., Welter N., Pritchard-Jones K., Graf N., Furtwängler R., Behjati S., Gessler M. Distinct pathways for genetic and epigenetic predisposition in familial and bilateral Wilms tumor. Genome Med. 2025;17(1):49. doi: 10.1186/s13073-025-01482-0. PMID: 40340749; PMCID: PMC12060375.

7. Hol J.A., Kuiper R.P., van Dijk F., Waanders E., van Peer S.E., Koudijs M.J., Bladergroen R., van Reijmersdal S.V., Morgado L.M., Bliek J., Lombardi M.P., Hopman S., Drost J., de Krijger R.R., van den Heuvel-Eibrink M.M., Jongmans M.C.J. Prevalence of (Epi) genetic predisposing factors in a 5-year unselected national Wilms tumor cohort: a comprehensive clinical and genomic characterization. J Clin Oncol. 2022;40(17):1892–902. doi: 10.1200/JCO.21.02510. Epub 2022 Mar 1. PMID: 35230882; PMCID: PMC9177240.

8. Gessler M., Poustka A., Cavenee W., Neve R.L., Orkin S.H., Bruns G.A. Homozygous deletion in Wilms tumours of a zinc-finger gene identified by chromosome jumping. Nature. 1990;343(6260):774–8. doi: 10.1038/343774a0. PMID: 2154702.

9. Call K.M., Glaser T., Ito C.Y., Buckler A.J., Pelletier J., Haber D.A., Rose E.A., Kral A., Yeger H., Lewis W.H., et al. Isolation and characterization of a zinc finger polypeptide gene at the human chromosome 11 Wilms' tumor locus. Cell. 1990;60(3):509–20. doi: 10.1016/0092-8674(90)90601-a. PMID: 2154335.

10. Astuti D., Morris M.R., Cooper W.N., Staals R.H., Wake N.C., Fews G.A., Gill H., Gentle D., Shuib S., Ricketts C.J., Cole T., van Essen A.J., van Lingen R.A., Neri G., Opitz J.M., Rump P., Stolte-Dijkstra I., Müller F., Pruijn G.J., Latif F., Maher E.R. Germline mutations in DIS3L2 cause the Perlman syndrome of overgrowth and Wilms tumor susceptibility. Nat Genet. 2012;44(3):277–84. doi: 10.1038/ng.1071. PMID: 22306653.

11. Brioude F., Kalish J.M., Mussa A., Foster A.C., Bliek J., Ferrero G.B., Boonen S.E., Cole T., Baker R., Bertoletti M., Cocchi G., Coze C., De Pellegrin M., Hussain K., Ibrahim A., Kilby M.D., Krajewska-Walasek M., Kratz C.P., Ladusans E.J., Lapunzina P., Le Bouc Y., Maas S.M., Macdonald F., Õunap K., Peruzzi L., Rossignol S., Russo S., Shipster C., Skórka A., Tatton-Brown K., Tenorio J., Tortora C., Grønskov K., Netchine I., Hennekam R.C., Prawitt D., Tümer Z., Eggermann T., Mackay D.J.G., Riccio A., Maher E.R. Expert consensus document: clinical and molecular diagnosis, screening and management of Beckwith–Wiedemann syndrome: an international consensus statement. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(4):229–49. doi: 10.1038/nrendo.2017.166. Epub 2018 Jan 29. PMID: 29377879; PMCID: PMC6022848.

12. Mahamdallie S., Yost S., Poyastro-Pearson E., Holt E., Zachariou A., Seal S., Elliott A., Clarke M., Warren-Perry M., Hanks S., Anderson J., Bomken S., Cole T., Farah R., Furtwaengler R., Glaser A., Grundy R., Hayden J., Lowis S., Millot F., Nicholson J., Ronghe M., Skeen J., Williams D., Yeomanson D., Ruark E., Rahman N. Identification of new Wilms tumour predisposition genes: an exome sequencing study. Lancet Child Adolesc Health. 2019;3(5):322–31. doi: 10.1016/S2352-4642(19)30018-5. Epub 2019 Mar 16. PMID: 30885698; PMCID: PMC6472290.

13. Mahamdallie S.S., Hanks S., Karlin K.L., Zachariou A., Perdeaux E.R., Ruark E., Shaw C.A., Renwick A., Ramsay E., Yost S., Elliott A., Birch J., Capra M., Gray J., Hale J., Kingston J., Levitt G., McLean T., Sheridan E., Renwick A., Seal S., Stiller C., Sebire N., Westbrook T.F., Rahman N. Mutations in the transcriptional repressor REST predispose to Wilms tumor. Nat Genet. 2015;47(12):1471–4. doi: 10.1038/ng.3440. Epub 2015 Nov 9. Erratum in: Nat Genet. 2016;48(4):473. PMID: 26551668.

14. Salomatina A.S., Yasko L.A., Kurnikova M.A., Mareeva Y.M., Abasov R.K., Gegeliya N.V., Mitrofanova A.M., Usman N.Y., Novichkova G.A., Druy A.E. Case report: two clinical cases of Wilms tumor comorbid to gingival fibromatosis in young children with constitutionally mutated REST. Front Oncol. 2023;13:1192489. doi: 10.3389/fonc.2023.1192489. PMID: 37427114; PMCID: PMC10326162.

15. Maciaszek J.L., Oak N., Nichols K.E. Recent advances in Wilms' tumor predisposition. Hum Mol Genet. 2020;29(R2):R138–49. doi: 10.1093/hmg/ddaa091. PMID: 32412586.