Применение белумосудила у детей со стероид-рефрактерной хронической реакцией «трансплантат против хозяина»: объединенный опыт девяти центров Российской Федерации

Введение. Хроническая реакция «трансплантат против хозяина» (хрРТПХ) остается серьезным осложнением аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей. При стероид-рефрактерном течении прогноз по-прежнему неблагоприятный, а данные по применению селективного ингибитора ROCK2 белумосудила в педиатрической популяции, особенно младше 12 лет, ограничены.

Материалы и методы. Проведен ретроспективный многоцентровый анализ 43 пациентов в возрасте ≤ 18 лет со стероидрефрактерной или стероид-зависимой хрРТПХ (критерии NIH 2014 г.), получавших белумосудил в девяти трансплантационных центрах Российской Федерации в период с 2023 по 2025 г. Дозу препарата определяли по массе тела пациента – от 50 до 200 мг/сут. Оценивали частоту и скорость достижения общего ответа (полный и частичный ответы), орган-специфическую эффективность, профиль безопасности, а также частоту редукции дозы, временных перерывов и отмены терапии.

Результаты. Медиана возраста пациентов на момент начала терапии составила 12 лет (диапазон – 2–18 лет). Медиана предшествующих линий терапии – 3. Общий ответ достигнут у 65 % пациентов (28/43): полный – у 5 % (2/43), частичный – у 60 % (26/43). Наибольшая частота орган-специфических ответов зарегистрирована при поражении легких (79,5 %), желудочно-кишечного тракта (64 %), слизистой оболочки полости рта и глаз (65,5 % и 68,5 % соответственно). Медиана времени до ответа составила 35 дней. Нежелательные явления любой степени зафиксированы у 70 % пациентов, серьезные – у 37 %. Наиболее частыми были инфекционные осложнения (56 %), гематологическая (37 %) и печеночная (21 %) токсичность. Редукция дозы потребовалась у 35 % пациентов, временный перерыв – у 21 %, отмена терапии – у 19 %.

Заключение. Белумосудил продемонстрировал клинически значимую эффективность и корректируемый профиль безопасности у педиатрических пациентов с тяжелой стероид-рефрактерной хрРТПХ, включая детей младше 12 лет. Полученные данные дополняют ограниченные мировые публикации по применению белумосудила в педиатрии и обосновывают целесообразность проведения проспективных исследований.

1. Cooke K.R., Luznik L., Sarantopoulos S., Hakim F.T., Jagasia M., Fowler D.H., van den Brink M.R.M., Hansen J.A., Parkman R., Miklos D.B., Martin P.J., Paczesny S., Vogelsang G., Pavletic S., Ritz J., Schultz K.R., Blazar B.R. The biology of chronic graftversushost disease: a task force report from the National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2017;23(2):211–34. doi: 10.1016/j.bbmt.2016.09.023.

2. DeFilipp Z., Alousi A.M., Pidala J.A., Carpenter P.A., Onstad L.E., Arai S., Arora M., Cutler C.S., Flowers M.E.D., Kitko C.L., Chen GL, Lee S.J., Hamilton B.K. Nonrelapse mortality among patients diagnosed with chronic GVHD: an updated analysis from the Chronic GVHD Consortium. Blood Adv. 2021;5(20):4278–84. doi: 10.1182/bloodadvances.2021004941.

3. Zeiser R., Blazar B.R. Pathophysiology of chronic graft-versus-host disease and therapeutic targets. N Engl J Med. 2017;377(26):2565–79. doi: 10.1056/NEJMra1703472.

4. Filipovich A.H., Weisdorf D., Pavletic S., Socie G., Wingard J.R., Lee S.J., Martin P., Chien J., Przepiorka D., Couriel D., Cowen E.W., Dinndorf P., Farrell A., Hartzman R., Henslee-Downey J., Jacobsohn D., McDonald G., Mittleman B., Rizzo J.D., Robinson M., Schubert M., Schultz K., Shulman H., Turner M., Vogelsang G., Flowers M.E. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and staging working group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2005;11(12):945–56. doi: 10.1016/j.bbmt.2005.09.004.

5. Jagasia M.H., Greinix H.T., Arora M., Williams K.M., Wolff D., Cowen E.W., Palmer J., Weisdorf D., Treister N.S., Cheng G.S., Kerr H., Stratton P., Duarte R.F., McDonald G.B., Inamoto Y., Vigorito A., Arai S., Datiles M.B., Jacobsohn D., Heller T., Kitko C.L., Mitchell S.A., Martin P.J., Shulman H., Wu R.S., Cutler C.S., Vogelsang G.B., Lee S.J., Pavletic S.Z., Flowers M.E. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(3):389–401.e1. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.12.001.

6. Cuvelier G.D.E., Schoettler M., Buxbaum N.P., Pinal-Fernandez I., Schmalzing M., Distler J.H.W., Penack O., Santomasso B.D., Zeiser R., Angstwurm K., MacDonald K.P.A., Kimberly W.T., Taylor N., Bilic E., Banas B., Buettner-Herold M., Sinha N., Greinix H.T., Pidala J., Schultz K.R., Williams K.M., Inamoto Y., Cutler C., Griffith L.M., Lee S.J., Sarantopoulos S., Pavletic S.Z., Wolff D. Toward a better understanding of the atypical features of chronic graft-versus-host disease: a report from the 2020 National Institutes of Health consensus project task force. Transplant Cell Ther. 2022;28(8):426–45. doi: 10.1016/j.jtct.2022.05.038. Epub 2022 May 31.

7. Doering J., Perl M., Weber D., Banas B., Schulz C., Hamer O.W., Angstwurm K., Holler E., Herr W., Edinger M., Wolff D., Fante M.A. Incidence and outcome of atypical manifestations of chronic graftversus-host disease: results from a retrospective single-center analysis. Transplant Cell Ther. 2023;29(12):772.e1–10. doi: 10.1016/j.jtct.2023.09.016. Epub 2023 Sep 28. PMID: 37777112.

8. Pidala J., Kim J., Anasetti C., Nishihori T., Betts B., Field T., Perkins J. The global severity of chronic graft-versus-host disease, determined by National Institutes of Health consensus criteria, is associated with overall survival and non-relapse mortality. Haematologica. 2011;96(11):1678–84. doi: 10.3324/haematol.2011.049841. Epub 2011 Jul 26. PMID: 21791465; PMCID: PMC3208686.

9. Gorfinkel L., Raghunandan S., Watkins B., Hebert K., Neuberg D.S., Bratrude B., Betz K., Yu A., Choi S.W., Davis J., Duncan C., Giller R., Grimley M., Harris A.C., Jacobsohn D., Lalefar N., Farhadfar N., Pulsipher M.A., Shenoy S., Petrovic A., Schultz K.R., Yanik G.A., Blazar B.R., Horan J.T., Langston A., Kean L.S., Qayed M. Overlap chronic GVHD is associated with adverse survival outcomes compared to classic chronic GVHD. Bone Marrow Transplant. 2024;59(5):680–7. doi: 10.1038/s41409-024-02245-y. Epub 2024 Feb 21. PMID: 38383714; PMCID: PMC11221458.

10. Pidala J., Chai X., Kurland B.F., Inamoto Y., Flowers M.E., Palmer J., Khera N., Jagasia M., Cutler C., Arora M., Vogelsang G., Lee S.J. Analysis of gastrointestinal and hepatic chronic graft-versus-host [corrected] disease manifestations on major outcomes: a chronic graftversus-host [corrected] disease consortium study. Biol Blood Marrow Transplant. 2013;19(5):784–91. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.02.001. Epub 2013 Feb 6. Erratum in: Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(2):290. PMID: 23395601; PMCID: PMC3896215.

11. Grube M., Holler E., Weber D., Holler B., Herr W., Wolff D. Risk factors and outcome of chronic graft-versus-host disease after allogeneic stem cell transplantation-results from a single-center observational study. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(10):1781–91. doi: 10.1016/j.bbmt.2016.06.020. Epub 2016 Jun 22. PMID: 27343720.

12. Rhee C.K., Ha J.H., Yoon J.H., Cho B.S., Min W.S., Yoon H.K., Lee J.W. Risk factor and clinical outcome of bronchiolitis obliterans syndrome after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Yonsei Med J. 2016;57(2):365–72. doi: 10.3349/ymj.2016.57.2.365. PMID: 26847288; PMCID: PMC4740528.

13. Fatoum H., Zeiser R., Hashmi S.K. A personalized, organ-based approach to the treatment of chronic steroid-refractory graft-versushost disease. Blood Rev. 2024;63:101142. doi: 10.1016/j.blre.2023.101142. Epub 2023 Nov 11. PMID: 38087715.

14. Penack O., Marchetti M., Aljurf M., Arat M., Bonifazi F., Duarte R.F., Giebel S., Greinix H., Hazenberg M.D., Kröger N., Mielke S., Mohty M., Nagler A., Passweg J., Patriarca F., Ruutu T., Schoemans H., Solano C., Vrhovac R., Wolff D., Zeiser R., Sureda A., Peric Z. Prophylaxis and management of graft-versus-host disease after stem-cell transplantation for haematological malignancies: updated consensus recommendations of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Lancet Haematol. 2024;11(2):e147–59. doi: 10.1016/S2352-3026(23)00342-3. Epub 2024 Jan 3. PMID: 38184001.

15. Zeiser R. Novel approaches to the treatment of chronic graft-versushost disease. J Clin Oncol. 2023;41(10):1820–4. doi: 10.1200/JCO.22.02256. Epub 2023 Feb 17. PMID: 36800551.

16. Zeiser R., Russo D., Ram R., Hashmi S.K., Chakraverty R., Middeke J.M., Musso M., Giebel S., Uzay A., Langmuir P., Hamad N., Burock K., Gowda M., Stefanelli T., Lee S.J., Teshima T., Locatelli F. Ruxolitinib in patients with corticosteroid-refractory or corticosteroiddependent chronic graft-versus-host disease: 3-year final analysis of the phase III REACH3 study. J Clin Oncol. 2025;43(23):2566–71. doi: 10.1200/JCO-24-02477. Epub 2025 Jun 25. PMID: 40561385; PMCID: PMC12316163.

17. Carpenter P.A., Kang H.J., Yoo K.H., Zecca M., Cho B., Lucchini G., Nemecek E.R., Schultz K.R., Stepensky P., Chaudhury S., Oshrine B., Khaw S.L., Harris A.C., Verna M., Zubarovskaya L., Lee Y., Wahlstrom J., Styles L., Shaw P.J., Dalle J.H. Ibrutinib treatment of pediatric chronic graft-versus-host disease: primary results from the phase 1/2 iMAGINE study. Transplant Cell Ther. 2022;28(11):771.e1–10. doi: 10.1016/j.jtct.2022.08.021. Epub 2022 Aug 28. PMID: 36044977.

18. Blair H.A. Belumosudil: first approval. Drugs. 2021;81(14):1677–82. doi: 10.1007/s40265-021-01593-z. Erratum in: Drugs. 2021;81(17):2075. doi: 10.1007/s40265-021-01642-7. PMID: 34463931; PMCID: PMC8590654.

19. Zanin-Zhorov A., Weiss J.M., Nyuydzefe M.S., Chen W., Scher J.U., Mo R., Depoil D., Rao N., Liu B., Wei J., Lucas S., Koslow M., Roche M., Schueller O., Weiss S., Poyurovsky M.V., Tonra J., Hippen K.L., Dustin M.L., Blazar B.R., Liu C.-ju, Waksal S.D. Selective oral ROCK2 inhibitor down-regulates IL-21 and IL-17 secretion in human T cells via STAT3-dependent mechanism. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(47):16814–9.

20. Boerma M., Fu Q., Wang J., Loose D.S., Bartolozzi A., Ellis J.L., McGonigle S., Paradise E., Sweetnam P., Fink L.M., Vozenin-Brotons M.-C., Hauer-Jensen M. Comparative gene expression profiling in three primary human cell lines after treatment with a novel inhibitor of Rho kinase or atorvastatin. Blood Coagul Fibrinolysis. 2008;19(7):709–18.

21. Lee J.Y., Stevens R.P., Kash M., Zhou C., Koloteva A., Renema P., Paudel S.S., Stevens T. KD025 shifts pulmonary endothelial cell bioenergetics and decreases baseline lung permeability. Am J Respir Cell Mol Biol. 2020;63(4):519–30.

22. Cutler C.S., Lee S.J., Arai S., Rotta M., Zoghi B., Lazaryan A., Ramakrishnan A., DeFilipp Z., Salhotra A., Chai-Ho W., Mehta R., Wang T., Arora M., Pusic I., Saad A., Shah N.N., Abhyankar S., Bachier C., Galvin J., Im A., Langston A., Liesveld J., Juckett M., Logan A., Schachter L., Alavi A., Howard D., Waksal H.W., Ryan J., Eiznhamer D., Aggarwal S.K., Ieyoub J., Schueller O., Green L., Yang Z., Krenz H., Jagasia M., Blazar B.R., Pavletic S. Belumosudil for chronic graft-versus-host disease (cGVHD) after 2 or more prior lines of therapy: the ROCKstar study. Blood. 2021;138(22):2278–89.

23. Ibrahimova A., Ashraf A., Klink G., Teusink-Cross A., Davies S.M., Khandelwal P. Single center experience of belumosudil in children < 12 years, adolescents and young adults. Transplant Cell Ther 2025;31(2 Suppl):S305–6. doi: 10.1016/s.2025.01.464.

24. Chen W., Wang Z., Liu Z., Fu B., Xing T., You J., Hu J. Belumosudil in pediatric patients with chronic graft-versus-host disease after failed multi-line therapy: a case series. Ann Hematol. 2025;104(2):1241–7. doi: 10.1007/s00277-024-06128-6. Epub 2024 Dec 11. PMID: 39661130; PMCID: PMC11971124.

25. Rathje K., Gagelmann N., Heidenreich S., Richter J., Marquard F.E., Massoud R., Klyuchnikov E., Lueck C., Rudolph I., Ayuk F. Belumosudil for chronic graft-versus-host disease: a systematic review and meta-analysis. Transplant Cell Ther. 2025:S2666-6367(25)01594-5. doi: 10.1016/j.jtct.2025.11.019. Epub ahead of print. PMID: 41241260.

26. Inamoto Y., Kato K., Kawakita T., Onishi Y., Matsuoka K.I., Shiratori S., Ikegame K., Hiramoto N., Toyosaki M., Katayama Y., Murayama S., Sasagawa Y., Maeda Y., Hatake K., Teshima T. An open-label study of belumosudil, a selective ROCK2 inhibitor, as second or subsequent line of therapy for steroid-dependent/steroidresistant chronic GVHD. Am J Hematol. 2024;99(10):1917–26. doi: 10.1002/ajh.27424. Epub 2024 Jun 27. PMID: 38934629.

27. DeFilipp Z., Kim H.T., Yang Z. et al. Clinical response to belumosudil in bronchiolitis obliterans syndrome: a combined analysis from 2 prospective trials. Blood Adv. 2022;6(24):6263–70. doi: 10.1182/bloodadvances.2022008095. Erratum in: Blood Adv. 2023;7(22):7006. doi: 10.1182/bloodadvances.2023011820. PMID: 37976074; PMCID: PMC10709673