Острый миелобластный лейкоз у детей. Перспективы оптимизации лечения (обзор литературы)

Острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) встречается с частотой 1,5 на 100 000 детей и занимает 15–20 % в структуре детских острых лейкозов. У детей в отличие от взрослых ОМЛ, как правило, является первичным заболеванием; клинике заболевания редко предшествует клональная эволюция миелопролиферативных расстройств. Классификация ОМЛ у детей основана на комбинации морфологии, цитохимии, иммунофенотипирования и молекулярной генетики и находится в постоянном процессе пересмотра. Принципы лечения ОМЛ, за исключением острого промиелоцитарного лейкоза, не изменялись в течение последних 30 лет, хотя уровень выживаемости увеличился с 40 до 60–65 % за счет стратификации больных по группам риска, интенсификации режимов химиотерапии, применения эпигенетической/таргетной терапии, усовершенствования сопроводительного лечения и расширения показаний для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в программе ведения больных.

Дети в возрасте до 2 лет, страдающие ОМЛ, представляют особую группу больных, отличающуюся биологией процесса, генетическими аберрациями, концентрацией неблагоприятных факторов риска и выраженной предрасположенностью к терапевтической токсичности. Прогресс в лечении этой подгруппы с использованием риск-зависимых протоколов лечения в последние 10 лет привел к изменению прогноза, он стал сопоставимым с пациентами старших возрастных групп.

В итоге 25–30 % пациентов с ОМЛ в возрасте от 0 до 18 лет могут столкнуться с рецидивом лейкоза, 5–10 % гибнут от осложнений заболевания и/или побочных эффектов терапии. Перспективы оптимизации лечения детей связаны с таргетной терапией различных генетических вариантов ОМЛ по аналогии с острым промиелоцитарным и хроническим миелолейкозом, а также снижением токсичности терапии. В статье представлен обзор международных исследований по лечению ОМЛ у детей и обсуждены перспективы оптимизации лечения больных.

1. Литвиненко Н.П., Шнейнер М.М., Савва Н.Н. и др. Лечение острого миелолейкоза у детей по протоколу ОМЛ-2000; предварительные результаты исследования кооперированной группы «Россия–Беларусь». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2006;5(3):23–32. [Litvinko N.P., Shneider M.M., Sawa N.N. et al. Treatment of acute myeloblastic leukemia in children by the AML-MM-2000 protocol: Preliminary results of cooperative Russian–Belarus studies. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii = Pediatric Hematology/ Oncology and Immunopathology 2006;5(3):23–32. (In Russ.)].

2. Шнейдер М.М. Эффективность риск-адаптированной терапии острого миелоидного лейкоза у детей с использованием режимов интенсивного тайминга и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2008. 57 с. [Shneider M.M. The effectiveness of risk-adapted therapy of acute myeloid leukemia in children with intensive modes of timing and hematopoietic stem cell transplantation. Dissert. PhD. M., 2008. 57 p. (In Russ.)].

3. Немировченко В.С. Роль вальпроевой и полностью транс-ретиноевой кислот в лечении детей с острыми миелоидными лейкозами. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2008. 28 с. [Nemirovchenko V.S. The role of valproic and all-trans retinoic acid in the treatment of children with acute myeloid leukemia. Dissert. PhD. M., 2008. 28 p. (In Russ.)].

4. Баровская Ю.А. Современные аспекты диагностики и лечения острого миелоидного лейкоза у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2015;14(3):48–54. [Barovskaya Yu.A. Diagnosis and treatment of acute myeloid leukemia in children: Modern aspects. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii = Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology 2006;5(3):23–32. (In Russ.)].

5. Tsukimoto I., Tawa A., Horibe K. et al. Risk-stratified therapy and the intensive use of cytarabine improves the outcome in childhood acute myeloid leukemia: the AML99 trial from the Japanese Childhood AML Cooperative Study Group. J Clin Oncol 2009;27(24):4007–13.

6. Rubnitz J.E., Inaba H., Dahl G. et al. Minimal residual disease-directed therapy for childhood AML: results of the AML02 multicentre trial. Lancet Oncol 2010;11(6):543–52.

7. Gibson B.E., Webb D.K., Howman A.J. et al. Results of a randomized trial in children with Acute Myeloid Leukaemia: medical research council AML12 trial. Br J Haematol 2011;155(3):366–76.

8. Creutzig U., Zimmermann M., Bourquin J.P. et al. Randomized trial comparing liposomal daunorubicin with idarubicin as induction for pediatric acute myeloid leukemia: results from Study AML-BFM 2004. Blood 2013;122(1):37–43.

9. Pession A., Masetti R., Rizzari C. et al. Results of the AIEOP AML 2002/01 multicenter prospective trial for the treatment of children with acute myeloid leukemia. Blood 2013;122(2):170–8.

10. Vardiman J.W., Thiele J., Arber D.A. et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood 2009;114(5):937–51.

11. Masetti R., Vendemini F., Zama D. et al. Acute myeloid leukemia in infants: biology and treatment. Front Pediatr 2015;3:37.

12. Rubnitz J.E., Inaba H. Childhood acute myeloid leukaemia. Br J Haematol 2012;159(3):259–76.

13. Creutzig U., Zimmermann M., Bourquin J.P. et al. Favorable outcome in infants with AML after intensive first- and second-line treatment: an AML-BFM study group report. Leukemia 2012;26(4):654–61.

14. Balgobind B.V., Hollink I.H., Arentsen-Peters S.T. et al. Integrative analysis of type-I and type-II aberrations underscores the genetic heterogeneity of pediatric acute myeloid leukemia. Haematologica 2011;96(10):1478–87.

15. Hollink I.H., van den Heuvel-Eibrink M.M., Arentsen-Peters S.T. et al. NUP98/ NSD1 characterizes a novel poor prognostic group in acute myeloid leukemia with a distinct HOX gene expression pattern. Blood 2011;118(13):3645–56.

16. Marschalek R. Mechanisms of leukemogenesis by MLL fusion proteins. Br J Haematol 2011;152(2):141–54.

17. Annesley C.E., Brown P. Novel agents for the treatment of childhood acute leukemia. Ther Adv Hematol 2015;6(2):61–79.

18. Juhl-Christensen C., Ommen H.B., Aggerholm A. Genetic and epigenetic similarities and differences between childhood and adult AML. Pediatr Blood Cancer 2012;58(4):525–31.

19. Langemeijer S.M., Jansen J.H., Hooijer J. et al. TET2 mutations in childhood leukemia. Leukemia 2011;25(10):189–92.

20. Inaba H., Rubnitz J.E., Coustan-Smith E. et al. Phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of the multikinase inhibitor sorafenib in combination with clofarabine and cytarabine in pediatric relapsed/refractory leukemia. J Clin Oncol 2011;29(24):3293–300.

21. Watt T.C., Cooper T. Sorafenib as treatment for relapsed or refractory pediatric acute myelogenous leukemia. Pediatr Blood Cancer 2012;59(4):756–7.

22. Smith C.C., Wang Q., Chin C.S. et al. Validation of ITD mutations in FLT3 as a therapeutic target in human acute myeloid leukaemia. Nature 2012;485(7397):260–3.

23. Ravandi F., Cortes J.E., Jones D. Phase I/II study of combination therapy with sorafenib, idarubicin, and cytarabine in younger patients with acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2010;28(11):1856–62.

24. Deshpande A.J., Chen L., Fazio M. et al. Leukemic transformation by the MLLAF6 fusion oncogene requires the H3K79 methyltransferase Dot1l. Blood 2013;121(13):2533–41.

25. Hasle H., Abrahamsson J., Forestier E. et al. Gemtuzumab ozogamicin as postconsolidation therapy does not prevent relapse in children with AML: results from NOPHO-AML 2004. Blood 2012;120(5):978–84.

26. Gamis A.S., Aplenc R., Alonzo T.A., Sung L. et al. Gemtuzumab Ozogamicin (GO) In Children With De Novo Acute Myeloid Leukemia (AML) Improves EventFree Survival (EFS) By Reducing Relapse Risk – Results From The Randomized Phase III Children’s Oncology Group (COG) Trial, AAML0531. Blood 2013;122:345–55.

27. Ravandi F., Estey E.H., Appelbaum F.R. et al. Gemtuzumab ozogamicin: time to resurrect? J Clin Oncol 2012;30(32):3921–3.

28. Gasiorowski R.E., Clark G.J., Bradstock K., Hart D.N. Antibody therapy for acute myeloid leukaemia. Br J Haematol 2014;164(4):481–95.

29. Gill S., Tasian S.K., Ruella M. et al. Preclinical targeting of human acute myeloid leukemia and myeloablation using chimeric antigen receptor-modified T cells. Blood 2014;123(15):2343–54.

30. Lynn R.C., Poussin M., Kalota A. et al. Targeting of folate receptor β on acute myeloid leukemia blasts with chimeric antigen receptor expressing T-cells. Blood 2015;125(22):3466–76.

31. Cooper T.M., Alonzo T.A., Gerbing R.B. et al. AAML0523: a report from the Children’s Oncology Group on the efficacy of clofarabine in combination with cytarabine in pediatric patients with recurrent acute myeloid leukemia. Cancer 2014;120(16):2482–9.

32. Phillips C.L., Davies S.M., McMasters R. et al. Low dose decitabine in very high risk relapsed or refractory AML in children and young adults. Br J Haematol 2013;161(3):406–10.

33. Pulsipher M.A., Langholz B., Wall D.A. et al. The addition of sirolimus to tacrolimus/methotrexate GVHD prophylaxis in children with ALL: a phase 3 Children’s Oncology Group/Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium trial. Blood 2014;123(13):2017–25.

34. Daver N., Cortes J. Molecular targeted therapy in acute myeloid leukemia. Hematology 2012;17 Suppl 1:S59–62.

35. Попа А.В., Горохова Е.В., Флейшман Е.В. и др. Эпигенетическая терапия – важная составляющая в лечении детей, больных острым миелоидным лейкозом. Клиническая онкогематология 2011;4(1):20–6. [Popa A.V., Gorokhova E.V., Fleyshman E.V. et al. Epigenetic therapy – an important component in the treatment of children with acute myeloid leukemia. Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical Oncohematology 2011;4(1):20–6. (In Russ.)].

36. de Rooij J.D.E., Zwaan C.M., van den Heuvel-Eibrink M. Pediatric AML: From Biology to Clinical Management. J Clin Med 2015;4(1):127–49.

37. Рубнитц Дж.Е. Современные стратегии лечения острого миелоидного лейкоза. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2016;3(3):47–51. [Rubnitz J.E. Modern strategies in AML treatment. Rossiyskiy zhurnal detskoy gematologii i onkologii = Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology 2016;3(3):47–51. (In Russ.)].