Применение тромбоэластографии, теста генерации тромбина и клоттинговых тестов для оценки эффективности гемостатической терапии рекомбинантным активированным фактором VII у больных с ингибиторной формой гемофилии

Введение. Проблемой применения рекомбинантного активированного фактора свертывания крови VII (rFVIIa) при ингибиторной гемофилии является сложность лабораторной оценки  терапии. Стандартные клоттинговые тесты изменяются, однако, как правило, не нормализуются.

Цель работы – изучить возможность использования стандартных клоттинговых тестов (активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), протромбинового  времени (ПВ)) для оценки эффективности гемостатической терапии rFVIIa у больных с ингибиторной гемофилией.

Материалы и методы. В исследование были включены 20 взрослых больных с ингибиторной гемофилией. На момент включения в исследование у пациентов не было  признаков кровотечения, FVIII в плазме был < 1 %, ингибитор к FVIII – в титре от 5 БЕ/мл до 463 БУ/мл. Больные получали однократно rFVIIa (Коагил-VII) в дозе 90 мкг/кг. До введения rFVIIa, а затем через 15, 30 и 60 мин, 2 и 24 ч исследовали АЧТВ, ПВ, эндогенный тромбиновый потенциал (ЭТП), проводили тромбоэластографию (ТЭГ).

Результаты. Исходно у всех больных было удлиненное АЧТВ, которое уменьшилось через 15 мин после введения rFVIIa и сохранялось значимо меньше до 120 мин, но оставалось  почти в 2 раза выше нормы. ПВ также значимо уменьшилось через 15 мин после rFVIIa. На ТЭГ до введения rFVIIa сгусток не образовывался, через 15 мин после инъекции параметры ТЭГ приблизились к норме, гемостатический эффект сохранялся 2 ч. ЭТП повысился через 15 мин после применения rFVIIa, повышение сохранялось в течение 60 мин. Имелась  сильная корреляция между временем от начала измерения до образования первых волокон  фибрина (R) и АЧТВ (r = 0,74; p = 0,001), максимальной амплитудой (МА) и АЧТВ (r = – 0,70), между ПВ и R (r = 0,79; p = 0,01), ПВ и МА (r = –0,76, p = 0,01). Не было корреляции между ЭТП и АЧТВ, ЭТП и R. С помощью ROC-анализа установлено, что укорочение АЧТВ  после введения rFVIIa на 17 с и более или на 22 % и более от исходной величины  ассоциируется с нормализацией R и МА. Изменения ПВ хуже позволяли дискриминировать нормальные значения ТЭГ.

Заключение. Укорочение АЧТВ после введения rFVIIa у больных с ингибиторной гемофилией на 17 с и более или на 22 % и более от исходной величины может быть  использовано для оценки эффективности гемостатической терапии rFVIIa в случаях, когда невозможно или недоступно выполнение ТЭГ.

1. Hender R.U., Lee C.A. First 20 years with recombinant FVIIa (NovoSeven). Haemophilia 2011;17(1):e172–82. doi: 10.1111/j.1365-2516.2010.02352.x.

2. Андреев Ю.Н. Многоликая гемофилия. М.: Ньюдиамед, 2006. [Andreev Yu.N. Many-faced hemophilia. M.: Newdiamed, 2006. (In Russ.)].

3. Turecek P.L., Váradi K., Keil B. et al. Factor VIII inhibitor-bypassing agents act by inducing thrombin generation and can be monitored by a thrombin generation assay. Pathophysiol Haemost Thromb 2003;33(1):16–22. doi: 10.1159/000071637.

4. Schmidt M.L., Gamerman S., Smith H.E., Scott J.P., DiMichele D.M. Recombinant activated factor VII (rFVIIa) therapy for intracranial hemorrhage in hemophilia a patients with inhibitors. Am J Hematol 1994;47(1):36–40. PMID: 8042614.

5. Viuff D., Andersen S., Sørensen B.B., Lethagen S. Optimizing thrombelastography (TEG) assay conditions to monitor rFVIIa (NovoSeven) therapy in haemophilia a patients. Thromb Res 2010;126(2):144–9. doi: 10.1016/j.thromres.2010.05.008.

6. Young G., Blain R., Nakagawa P., Nugent D.J. Individualization of bypassing agent treatment for haemophilic patients with inhibitors utilizing thromboelastography. Haemophilia 2006;12(6):598–604. doi: 10.1111/j.1365-2516.2006.01319.x.

7. Sørensen B., Ingerslev J. Thromboelastography and recombinant factor VIIa-hemophilia and beyond. Semin Hematol 2004; 41(1 Suppl 1):140–4. PMID: 14872435.

8. Зоренко В.Ю., Полянская Т.Ю., Галстян Г.М. и др. Опыт применения препарата Коагил-VII при ортопедических операциях у больных с ингибиторной формой гемофилии. Вопросы гематологии/иммунологии и иммунопатологии в педиатрии 2011;10(3):35–40. [Zorenko V.Yu., Polyanskaya T.Yu., Galstyan G.M. et al. Experience gained in the administration of Соagil-VM in orthopedic surgeries in patients with hemophilia A and inhibitors. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii = Pediatric Hematology/ Oncology and Immunopathology 2011;10(3):35–40. (In Russ.)].

9. Fisher C., Mo A., Warrillow S., Smith C., Jones D. Utility of thromboelastography in managing acquired Factor VIII inhibitor associated massive haemorrhage. Anaesth Intensive Care 2013;41(6):799–803. PMID: 24180723.

10. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1999. [Glanc S. Medical and Biological Statistics. M.: Praktika, 1999. (In Russ.)].

11. Hajian-Tilaki K. Receiver operating characteristic (ROC) curve analysis for medical diagnostic test evaluation. Casp J Intern Med 2013;4(2):627–35. PMCID: PMC3755824.

12. Ay Y., Balkan C., Karapinar D.Y. et al. Feasibility of using thrombin generation assay (TGA) for monitoring bypassing agent therapy in patients with hemophilia having inhibitors. Clin Appl Thromb Hemost 2013;19(4):389–94. doi: 10.1177/1076029612438611.

13. Young G., Ebbesen L.S., Viuff D. et al. Evaluation of thromboelastography for monitoring recombinant activated factor VII ex vivo in haemophilia A and B patients with inhibitors: a multicentre trial. Blood Coagul Fibrinolysis 2008;19(4):276–82. doi: 10.1097/MBC.0b013e3283001cdc.

14. Ganter M.T., Schmuck S., Hamiel C.R. et al. Monitoring recombinant factor VIIa treatment: efficacy depends on high levels of fibrinogen in a model of severe dilutional coagulopathy. J Cardiothorac Vasc Anesth 2008;22(5):675–80. doi: 10.1053/j.jvca.2008.01.017.

15. Hayashi T., Tanaka I., Shima M. et al. Unresponsiveness to factor VIII inhibitor bypassing agents during haemostatic treatment for life-threatening massive bleeding in a patient with haemophilia A and a high responding inhibitor. Haemophilia 2004;10(4):397–400. doi: 10.1111/j.1365-2516.2004.00924.x.

16. Keeney M., Allan D.S., Lohmann R.C., Yee I.H.C. Effect of activated recombinant human factor 7 (Niastase) on laboratory testing of inhibitors of factors VIII and IX. Lab Hematol 2005;11(2):118–23. doi: 10.1532/LH96.04048.

17. Qi X., Zhao Y., Li K., Fan L., Hua B. Evaluating and monitoring the efficacy of recombinant activated factor VIIa in patients with haemophilia and inhibitors. Blood Coagul Fibrinolysis 2014;25(7):754–60. doi: 10.1097/MBC.0000000000000137.