VEGF-блокада локализованных форм сарком Юинга при прогнозируемой на основании молекулярных маркеров ангиогенеза химиорезистентности новообразования

У трети пациентов с локализованными (неметастатическими) формами опухолей семейства саркомы Юинга (СЮ) имеет место резистентность к современным схемам системной терапии, что приводит к развитию рецидива заболевания. Прогнозирование таких случаев в целях своевременной интенсификации лечения возможно посредством изучения биологии опухолевого процесса и в частности ангиогенеза (АГ) – процесса формирования опухолью  собственной сосудистой сети. Ранее мы установили, что уровень маркеров АГ (экспрессии  мРНК гена TFPI2 (ингибитор путей тканевого фактора) и соотношения изоформ фактора  роста сосудистого эндотелия VEGFА165/VEGFА189) в ткани опухоли перед началом лечения  позволяет дифференцировать пациентов с локализованной СЮ на группы благоприятного и неблагоприятного исходов заболевания.

Целью настоящего исследования была интенсификация лечения посредством блокады АГ для пациентов с прогнозируемым на основании уровня маркеров АГ неблагоприятным  исходом. В исследование были включены 29 пациентов детского возраста с  локализованными формами СЮ. Для больных, которым в проспективном режиме был  спрогнозирован неблагоприятный исход заболевания на основании уровня маркеров АГ  (51,7 %), стандартный терапевтический план был интенсифицирован посредством  использования препарата бевацизумаб. Пятилетняя бессобытийная выживаемость (БСВ) для них составила 66,7 %. БСВ больных со спрогнозированным благоприятным исходом (48,3 %) была 100 %. БСВ объединенной когорты пациентов составила 82,8 %. Показано, что  антиангиогенная терапия может быть эффективна у пациентов с локализованными формами СЮ при прогнозируемом (на основании уровня маркеров АГ) неблагоприятном исходе заболевания.

1. Алейникова О.В., Потапнев М.П., Сыцкевич О.Н. и др. Достижения детской онкологии и гематологии в Республике Беларусь. Актуальные вопросы детской онкологии и гематологии: Материалы VIII международного симпозиума. Минск, 2000. С. 3-8. [Aleynikova O.V., Potapnev M.P., Syckevich O.N. et al. Achievements of children’s oncology and hematology in the Republic of Belarus. Actual questions of children’s oncology and hematology: Proceedings of the VIII International Symposium. Minsk, 2000. Pp. 3-8. (In Russ.)].

2. Румянцев А.Г., Варфоломеева С.Р., Грачев Н.С., Карачунский А.И., Новичкова Г.А. Принципы и инструменты доказательной медицины в детской гематологии/ онкологии. Доктор.ру 2015;10(111):6-13. [Rumyantsev A.G., Varfolomeeva S.R., Grachev N.S., Karachunskiy A.I., Novichkova G.A. Principles and tools of evidence-based medicine in pediatric hematology/oncology. Doctor.ru 2015;10(111):6-13. (In Russ.)].

3. Ries L.A., Smith M.A., Gurney J.G. et al. Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. National Cancer Institute, SEER Program. NIH Pub. No. 99-4649. Bethesda, MD, 1999.

4. Thway K. Pathology of soft tissue sarcomas. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2009;21(9):695- 705. https://doi.org/10.1016/j.clon.2009.07.016.

5. Padhhye B., McCowage G. Chemotherapy regimens in newly diagnosed and recurrent Ewing sarcoma in children and young adults. CancerForum 2010;34(3):128-34.

6. Granowetter L., Womer R., Devidas M. et al. Dose-intensified compared with standard chemotherapy for nonmetastatic Ewing sarcoma family of tumours: a Children’s Oncology Group study. J Clin Oncol 2009;27(15):2536- 41. https://doi.org/10.1200/JCO.2008.19.1478.

7. Padhhye B., McCowage G. Chemotherapy regimens in newly diagnosed and recurrent Ewing sarcoma in children and young adults. CancerForum 2010;34(3):3.

8. Paulussen M., Craft A.W., Lewis I. et al; European Intergroup Cooperative Ewing’s Sarcoma Study-92. Results of the EICESS-92 Study: two randomized trials of Ewing’s sarcoma treatment-- cyclophosphamide compared with ifosfamide in standard-risk patients and assessment of benefit of etoposide added to standard treatment in high-risk patients. J Clin Oncol 2008;26(27):4385-93. https://doi.org/10.1200/JCO.2008.16.5720.

9. Scotlandi K., Remondini D., Castellani G. et al. Overcoming resistance to conventional drugs in Ewing sarcoma and identification of molecular predictors of outcome. J Clin Oncol 2009;27(13):2209-16. https://doi.org/10.1200/JCO.2008.19.2542.

10. Ordóñez J.L., Osuna D., Herrero D., de Alava E., Madoz-Gúrpide J. Advances in Ewing’s sarcoma research: where are we now and what lies ahead? Cancer Res 2009;69(18):7140-50. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-08-4041.

11. Киселёв Л.П., Савицкая Т.В., Липай Н.В., Алейникова О.В. TFPI2, VEGFА165 и VEGFА189 как независимые факторы прогноза локализованных форм саркомы Юинга. Онкологический журнал 2016;10(1):93-100. [Kisialeu L., Savitskaia T., Lipay N., Aleinikova O. TFPI2, VEGFА165 and VEGFА189 as independent prognostic factors for localized forms of Ewing’s sarcoma. Onkologicheskiy zhurnal = Oncological Journal 2016;10(1):93-100. (In Russ.)].

12. Петрович C.B., Алейникова О.В., Шумихина Т.П. и др. Эпидемиологические аспекты онкогематологических заболеваний в Республике Беларусь. Вопросы онкологии 2002;48(3):301-5. [Petrovich S., Aleinikova O., Shumikhina T. Epidemiological aspects of childhood oncohematological morbidity in the Republic of Belarus. Voprosy onkologii = Problems in Oncology 2002;48(3):301-5. (In Russ.)].

13. Juergens C., Weston C., Lewis I. et al. Safety assessment of intensive induction with vincristine, ifosfamide, doxorubicin and etoposide (VIDE) in the treatment of Ewing tumours in the EURO-E.W.I.N.G. 99 clinical trial. Pediatr Blood Cancer 2006;47(1):22-9. https://doi.org/10.1002/pbc.20820.

14. Gustafsson T., Ameln H., Fischer H. et al. VEGF-A splice variants and related receptor expression in human skeletal muscle following submaximal exercise. J Appl Physiol (1985) 2005;98(6):2137-46. https://doi.org/10.1152/japplphysiol.01402.2004.

15. Schaefer K.L., Eisenacher M., Braun Y. et al. Microarray analysis of Ewing’s sarcoma family of tumours reveals characteristic gene expression signatures associated with metastasis and resistance to chemotherapy. Eur J Cancer 2008;44(5):699-709. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2008.01.020.

16. Glade Bender J.L., Adamson P.C., Reid J.M. et al.; Children’s Oncology Group Study. Phase I trial and pharmacokinetic study of bevacizumab in pediatric patients with refractory solid tumors: a Children’s Oncology Group Study. J Clin Oncol 2008;26(3):399-405. https://doi.org/10.1200/JCO.2007.11.9230.

17. Subbiah V., Anderson P., Lazar A.J. et al. Ewing’s sarcoma: standard and experimental treatment options. Curr Treat Options Oncol 2009;10(1-2):126-40. https://doi.org/10.1007/s11864-009-0104-6.

18. DuBois S.G., Marina N., Glade-Bender J. Angiogenesis and vascular targeting in Ewing sarcoma: a review of preclinical and clinical data. Cancer 2010;116(3):749-57. https://doi.org/10.1002/cncr.24844.