Аутоиммунные заболевания у детей: чему может научить опыт детских гематологов-онкологов?

Введение. Сегодня проблема терапии аутоиммунных заболеваний (АЗ) приобретает высокую актуальность. Стратегией достижения успеха является взаимодействие врачей различных специальностей. Один из передовых подходов к лечению данной группы заболеваний – объединение усилий с врачами гематологами-онкологами.

Вариантом подобного взаимодействия является пример успешного лечения детей с рефрактерными формами рассеянного склероза (РС) с применением клеточной терапии или аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК).

В статье представлен краткий обзор по терапии АЗ с фокусом на ведение пациентов с РС.

Материалы и методы. В анализ были включены13 пациентов с РС. Распределение по полу: 9 девочек (69,2 %) и 4 мальчика (30,8 %). Медиана возраста – 16,7 ± 1,7 года. Медиана длительности заболевания до проведения лечения – 15,5 ± 4,1 года. Возраст дебюта заболевания – 4–14 лет (12,3 ± 1,7 года). Средняя оценка по расширенной шкале инвалидизации (EDSS) – 6,16 ± 0,2 балла. У всех пациентов было зафиксировано тяжелое рефрактерное течение заболевания. До момента начала терапии представленными в статье методами больные получали лечение глюкокортикостероидами, интерферонами, плазмаферезом и митоксантроном с негативными результатами. Все пациенты в группе ауто-ТГСК начинали терапию с признаками аутоиммунного воспаления. В контексте протокола по клеточной терапии выполнялись трансфузии ex vivo культивированных Т-регуляторных клеток. В случае проведения ауто-ТГСК применялась схема кондиционирования с использованием комбинации циклофосфамида (200 мг / кг) и препарата атгам (160 мг / кг).

Результаты. У пациентов, получавших терапию аутологичными Т-регуляторными клетками, сохранялась ремиссия без эпизодов обострений. У всех детей после ауто-ТГСК было зафиксировано быстрое улучшение в раннем посттрансплантационном периоде. Максимальное улучшение оценки по шкале EDSS составило 5,5 балла. В статье представлен опыт длительного наблюдения пациентов данной группы (максимальный период наблюдения 60 мес). В результате терапии не было зафиксировано серьезных побочных реакций. Только у 2 пациентов на поздних сроках случилось повторное обострение заболевания.

Выводы. Таким образом, представленные методы терапии показали свою эффективность в контексте рефрактерных форм РС и могут быть транслированы на другие виды АЗ.

1. Джесси Р. Аутоиммунные заболевания. М.: Книга по требованию, 2012. 104 с. [Jessey R. Autoimmune diseases. Moscow: Kniga po Trebovaniyu = Book upon Request, 2012. 104 p. (In Russ.)].

2. Бембеева Р. Ц. Рассеянный склероз у детей. Лечащий врач 2007;(7):6–51. [Bembeyeva R. C. Multiple sclerosis of children. Lechashchiy Vrach = Attending Physician 2007;(7):6–51. (In Russ.)].

3. Бойко А. Н., Фаворова О. О., Кулакова О. Г., Гусев Е. И. Эпидемиология и этиология рассеянного склероза. В кн.: Рассеянный склероз. Под ред. Е. И. Гусева, И. А. Завалишина, А. Н. Бойко. М.: Реал Тайм, 2011. [Boyko A. N., Favorova O. O., Kulakova O. G., Gusev E. I. Epidemiology and etiology of multiple sclerosis. In: Multiple sclerosis. E. I. Gusev, I. A. Zavalishin, A. N. Boyko (eds.). Moscow: Real Time, 2011. (In Russ.)].

4. Selmi C. Hot topics in autoimmune diseases: perspectives from the 2013 Asian Congress of Autoimmunity. Autoimmun Rev 2014;13(8):781–7. doi: 10.1016 / j. autrev. 2014.05.006.

5. Mohyeddin Bonab M., Yazdanbakhsh S., Lotfi J. et al. Does mesenchymal stem cell therapy help multiple sclerosis patients? Report of a pilot study. Iran J Immunol 2007;4(1):50–7.

6. Елисеева Д. Д., Быковская С. Н., Завалишин И. А. Регуляторные Т-клетки CD4+CD25+FoxP3+ при рассеянном склерозе. Нейроиммунология 2009;7(1):35–6. [Yeliseyeva D. D., Bykovskaya S. N., Zavalishin I. A. Regular T-cells CD4+CD25+FoxP3+ with multiple sclerosis. Neyroimmunologiya = Neuroimmunology 2009;7(1):35–6. (In Russ.)].

7. Елисеева Д. Д., Быковская С. Н., Завалишин И. А. Роль регуляторных Т-клеток в патогенезе рассеянного склероза. Медицина критических состояний 2010;(5):18–23. [Yeliseyeva D. D., Bykovskaya S. N., Zavalishin I. A. The role of regular T-cells in pathogenesis of multiple sclerosis. Meditsina kriticheskikh sostoyaniy = Medicine of Critical States 2010;(5):18–23. (In Russ.)].

8. Zhang L., Bertucci A. M., Ramsey-Goldman R. et al. Regulatory T cell (Treg) subsets return in patients with refractory lupus following stem cell transplantation, and TGF-beta-producing CD8+ Treg cells are associated with immunological remission of lupus. J Immunol 2009;183(10):6346–58.

9. Завалишин И. А., Переседова А. В., Стойда Н. И. и др. Вопросы диагностики и лечения рассеянного склероза. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова 2011;111(6):88–95. [Zavalishin I. A., Peresedova A. V., Stoyda N. I. et al. Issues of diagnostics and treatment of multiple sclerosis. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S. S. Korsakova = S. S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatrics 2011;111(6):88–95. (In Russ.)].

10. Елисеева Д. Д., Завалишин И. А., Быковская С. Н. и др. Регуляторные Т-клетки CD4+CD25+FoxР3+ у больных ремитирующим рассеянным склерозом. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2011;5(2):9–13. [Yeliseyeva D. D., Zavalishin I. A., Bykovskaya S. N. et al. Regular T-cells CD4+CD25+FoxР3+ of patients with remittance of multiple sclerosis. Annaly klinicheskoy i experimentalnoy nevrologii = Annals of Clinical and Experimental Neurology 2011;5(2):9–13. (In Russ.)].

11. Воробьев А. А., Быковская С. Н., Пашков Е. П. Роль клеток-регуляторов CD4+CD25+ в развитии хронических инфекционных заболеваний. Вестник РАМН 2006;(9–10):24–9. [Vorobiyov A. A., Bykovskaya S. N., Pashkov E. P. Role of regulatory cells CD4+CD25+ in development of chronic infectious diseases. RAMS Herald 2006;(9–10):24–9. (In Russ.)].

12. Schneider-Hohendorf T., Stenner M. P., Weidenfeller C. et al. Regulatory T cells exhibit enhanced migratory characteristics, a feature impaired in patients with multiple sclerosis. Eur J Immunol 2010; 40(12):3581–590.

13. Скоробогатова Е. В., Балашов Д. Н., Трахтман П. Е. и др. Итоги двадцатилетнего опыта трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей. Педиатрия 2011;90(4):12–6. [Skorobogatova E. V., Balashov D. N., Trakhtman P. E. et al. Results of the 20‑year experience of transplantation of hematopoietic stem cells of children. Pediatriya = Pediatrics 2011;90(4):12–6. (In Russ.)].

14. Burt R. K., Oyama Y., Traynor A. et al. Hematopoietic stem cell transplantation for systemic sclerosis with rapid improvement in skin scores: is neoangiogenesis occurring? Bone Marrow Transplant 2003;32 Suppl 1: S65–7.

15. Бембеева Р. Ц. Ранняя диагностика и лечение рассеянного склероза в детской практике. Детская больница 2010;(4):62–8. [Bembeyeva R. C. Early Diagnostics and treatment of multiple sclerosis in pediatric practice. Detskaya Bolnitsa = Children’s Hospital 2010;(4):62–8. (In Russ.)].

16. Шмидт Т. Е., Яхно Н. Н. Рассеянный склероз: руководство для врачей. 2‑е изд. М.: МЕДпресс-информ, 2010. 272 с. [Schmidt T. E., Yakhno N. N. Multiple sclerosis: manual for physicians. 2nd edn. Moscow: MEDpress-Inform, 2010. 272 p. (In Russ.)].

17. Confraveux C., Aimard G., Devic M. Course and prognosis of multiple sclerosis assessed by the computerized data processing of 349 patients. Brain 1980;103(2):281–300.

18. Frohman E. M., Racke M. K., Raine C. S. Multiple sclerosis – the plaque and its pathogenesis. N Engl J Med 2006;354(9):942–55.

19. Tardieu M., Mikaeloff Y. Multiple sclerosis in children. Int MS J 2004;11(2):36–42.

20. Gadoth N. Multiple sclerosis in children. Brain Dev 2003;25(4):229–32.

21. Milanetti F., Abinun M., Voltarelli J. C., Burt R. K. Autologous hematopoietic stem cell transplantation for childhood autoimmune disease. Pediatr Clin North Am 2010;57(1):239–71.

22. Davidson A., Diamond B. Autoimmune disease. N Engl J Med 2001;345(5):340–50.

23. Riikonen R., von. Willebrandt E. Lymphocytes subclasses and function in patients with optic neuritis in childhood with special reference to multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 1988;78(1):58–64.

24. Balint B., Haas J., Schwarz A. et al. T-cell homeostasis in pediatric multiple sclerosis: old cells in young patients. Neurology 2013;81(9):784–92.

25. Bettini M., Vignali D. A. Regulatory T cells and inhibitory cytokines in autoimmunity. Curr Opin Immunol 2009;21(6):608–12.

26. Makhani N., Gorman M. P., Branson H. M. et al. Cyclophosphamide therapy in pediatric multiple sclerosis. Neurology 2009;72(24):2076–82.

27. Быкова О. В., Студеникин В. М., Кузенкова Л. М. и др. Опыт длительного эффективного лечения препаратом ребиф 22 рассеянного склероза у детей и подростков. Журнал неврологии и психиатрии им С. С. Корсакова 2006;3 (Спец. выпуск «Рассеянный склероз»): 116–21. [Bykova O. V., Studenikin V. M., Kuzenkova L. M. et al. Experience of longterm effective treatment of multiple sclerosis of children and adolescents with the Rebif-22 drug. Zhurnal nevrologii i psichiatrii im. S. S. Korsakova = S. S. Korsakov Journal of Neurology and Psykhiatrics 2006;3(Spec Issue “Multiple Sclerosis”):116–21. (In Russ.)].

28. Cohen J. A., Barkhof F., Comi G. et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362(5):402–15.

29. Banwell B., Reder A. T., Krupp L. et al. Safety and tolerability of interferon beta-1b in pediatric multiple sclerosis. Neurology 2006;66(4):472–6.

30. Guilhoto L. M., Osório C. A., Machado L. R. et al. Pediatric multiple sclerosis report of 14 cases. Brain Dev 1995;17(1):9–12.

31. Banwell B., Krupp L., Kennedy J. et al. Clinical features and viral serologies in children with multiple sclerosis: a multinational observational study. Lancet Neurol 2007;6(9):773–81.

32. Harding K., Liang K., Cossburn M. et al. Long-term outcome of paediatric-onset multiple sclerosis: a population-based study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013;84(2):141–7.

33. Шевченко Ю. Л., Новик А. А., Кузнецов А. И. и др. Аутологичная трансплантация кроветворных стволовых клеток при рассеянном склерозе: результаты исследования Российской кооперативной

34. группы клеточной терапии. Неврологический журнал 2008;(2):34–8. [Shevchenko Yu. L., Novik A. A., Kuznetsov A. I. et al. Autological Transplantation of Hematopoietic Stem Cells with Multiple Sclerosis: Results of Research of the Russian Cooperative Group of Cell Therapy. Nevrologicheskiy Zhurnal = Neurological Journal 2008;(2):34–8. (In Russ.)].

35. Marjanovic Z., Snowden J., Badoglio M. et al. Long-term outcomes of autologous hematopoietic stem cell transplantation in severe autoimmune diseases: an extended analysis of the EBMT database 1996–2011. Bone Marrow Transplant 2012;47:224–5.

36. Burt R. K., Loh Y., Cohen B. et al. Autologous non-myeloablative haemopoietic stem cell transplantation in relapsingremitting multiple sclerosis: a phase I / II study. Lancet Neurol 2009;8(3):244–53.

37. Diab S., Dostrovsky N., Hudson M. et al. Systemic sclerosis sine scleroderma: a multicenter study of 1417 subjects. J Rheumatol 2014; 41(11):2179–85. doi: 10.3899 / jrheum. 140236.

38. Giuggioli D., Manfredi A., Colaci M. et al. Systemic sclerosis and cryoglobulinemia: our experience with overlapping syndrome of scleroderma and severe cryoglobulinemic vasculitis and review of the literature. Autoimmun Rev 2013;12(11): 1058–63. doi: 10.1016 / j. autrev. 2013.06.013.

39. van Laar J. M., Farge D., Tyndall A. Autologous Stem cell Transplantation International Scleroderma (ASTIS) trial: hope on the horizon for patients with severe systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2005;64(10):1515.

40. Foeldvari I. New developments in juvenile systemic and localized scleroderma. Rheum Dis Clin North Am 2013;39(4):905–20. doi: 10.1016 / j. rdc. 2013.05.003.