Отдаленные токсические эффекты химиолучевой терапии у пациентов с медуллобластомой группы стандартного риска

Введение. Медуллобластома (МБ) – одна из наиболее частых злокачественных опухолей центральной нервной системы у детей. В группе стандартного риска 5-летняя общая выживаемость достигает 75–85 %, однако высокая эффективность лечения сопровождается высоким риском развития отдаленных токсических эффектов, оказывающих существенное влияние на качество жизни пациентов. К наиболее распространенным осложнениям относятся когнитивные и эндокринные нарушения, нейросенсорная тугоухость и сколиоз. При этом наблюдение за пациентами в отдаленные сроки остается нестандартизированным.

Цель работы: комплексная оценка структуры и частоты отдаленных осложнений химиолучевой терапии у детей с МБ группы стандартного риска и выявление факторов, влияющих на их развитие.

Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ 144 пациентов с МБ группы стандартного риска, получавших лечение в НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева в 2013–2023 гг. Все пациенты после операции получили краниоспинальное облучение в дозе 23,4–24,0 Гр или 35,2–36,0 Гр с бустом до 54–55 Гр и поддерживающей химиотерапией (ломустин, цисплатин, винкристин). Для оценки большинства отдаленных эффектов (эндокринные нарушения, нейросенсорная тугоухость, сколиоз, хроническая нутритивная недостаточность, полинейропатия) использованы клинико-лабораторные данные 55 пациентов, нарушения психической деятельности проанализированы у 30, онкологический катамнез для оценки развития радиоиндуцированных опухолей был доступен у 144 пациентов. Частота осложнений оценивалась по кривым кумулятивной частоты с учетом конкурирующих рисков, сравнение подгрупп – с использованием теста Грея, значения считались достоверными при p < 0,05.

Результаты. Медиана возраста на момент начала лучевой терапии составила 8,2 года, медиана наблюдения – 3,2 года. Наиболее частыми осложнениями были когнитивные (96,7 %) и эндокринные (89,1 %) нарушения. Реже отмечались сколиоз (50,9 %), нейросенсорная тугоухость (47,3 %), нутритивная недостаточность (32,7 %) и полинейропатия (25,5 %), вторичные опухоли зарегистрированы у 4,2 % пациентов. Среди нарушений психической деятельности наиболее часто наблюдались снижение нейродинамических параметров, внимания, памяти, психоэмоциональной устойчивости и трудности обучения. После завершения терапии статистически значимо увеличивалась частота нарушений памяти (p = 0,01) и трудностей обучения (p = 0,027). Признаки соматотропной недостаточности выявлены у 70,1 % пациентов (медиана времени до манифестации – 1,7 года), у 43 % диагноз был подтвержден, заместительная терапия гормоном роста инициирована лишь у трети пациентов. Гипотиреоз диагностирован в 69,1 % случаев, вторичный гипокортицизм – в 21,8 %, нарушения гонадной функции – в 16,4 %. Дефицит соматотропного гормона и гипотиреоз развивались значимо раньше у пациентов, получивших краниоспинальное облучение в дозе 35,2 Гр, однако их долгосрочная частота была сопоставимой с группой пациентов, получивших 23,4 Гр. Кумулятивная частота развития радиоиндуцированных опухолей через 6 лет после начала терапии составила 4,7 %, в структуре преобладали диффузные глиомы высокой степени злокачественности (n = 3), медиана выживаемости при которых не превышала 1 года.

Заключение. Химиолучевая терапия МБ группы стандартного риска сопровождается развитием отдаленных осложнений, преимущественно когнитивных и эндокринных, однако при своевременном выявлении большинство из них могут хорошо контролироваться. Неоправданная деэскалация лечения без надежных прогностических оснований недопустима ввиду высокого риска фатальных рецидивов. Систематический мониторинг поздних эффектов терапии, применение современных методов снижения токсичности и развитие программ реабилитации позволяют улучшить качество жизни выживших пациентов и должны рассматриваться как неотъемлемая часть ведения пациентов с МБ.

1. Coltin H., Pequeno P., Liu N., Tsang D.S., Gupta S., Taylor M.D., Bouff et E., Nathan P.C., Ramaswamy V. The Burden of surviving childhood medulloblastoma: a population-based, matched cohort study in Ontario, Canada. J Clin Oncol. 2023;41(13):2372–81. doi: 10.1200/JCO.22.02466.

2. Patel T., Johar P., Kanisetti V., Talacheru S., Avinash V., Das A., Sahu S., Goyal A., Szobody M. W., Sayers T., Gullapalli S., Yallapu M.M., Shaikh M.H., Anand N., Potter-Baker K., Gadad B.S. Long-term neurocognitive and behavioral outcomes in survivors of pediatric brain tumors: a systematic review. Front Neurosci. 2025;19:1587059. doi: 10.3389/fnins.2025.1587059.

3. Gajjar A., Robinson G.W., Smith K.S., Lin T., Merchant T.E., Chintagumpala M., Mahajan A., Su J., Bouff et E., Bartels U., Schechter T., Hassall T., Robertson T., Nicholls W., Gururangan S., Schroeder K., Sullivan M., Wheeler G., Hansford J.R., Kellie S.J., McCowage G., Cohn R., Fisher M.J., Krasin M.J., Stewart C.F., Broniscer A., Buchhalter I., Tatevossian R.G., Orr B.A., Neale G., Klimo P., Boop F., Srinivasan A., Pfi ster S.M., Gilbertson R.J., Onar-Thomas A., Ellison D.W., Northcott P.A. Outcomes by clinical and molecular features in children with medulloblastoma treated with risk-adapted therapy: results of an international phase III trial (SJMB03). J Clin Oncol. 2021;39(7):822–35. doi: 10.1200/JCO.20.01372.

4. Mynarek M., Milde T., Padovani L., Janssens G.O., Kwiecien R., Mosseri V., Cliff ord S.C., Doz F., Rutkowski S. SIOP PNET5 MB trial: history and concept of a molecularly stratifi ed clinical trial of riskadapted therapies for standard-risk medulloblastoma. Cancers. 2021;13(23):6077. doi: 10.3390/cancers13236077.

5. Packer R.J., Zhou T., Holmes E., Vezina G., Gajjar A. Survival and secondary tumors in children with medulloblastoma receiving radiotherapy and adjuvant chemotherapy: results of Children’s Oncology Group trial A9961. Neuro Oncol. 2013;15(1):97–103. doi: 10.1093/neuonc/nos267.

6. Merchant T.E., Wu S., Onar-Thomas A., Delaney A., Gajjar A. Endocrinopathy after treatment for medulloblastoma: results from the SJMB03 trial of risk-adapted radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2023;116(3):560–8. doi: 10.1016/j.ijrobp.2022.12.016.

7. Papini C., Mirzaei S., Xing M., Tonning Olsson I., Salloum R., De Blank P.M.K., Lange K.R., King T.Z., Srivastava D., Leisenring W.M., Howell R.M., Oeffi nger K.C., Robison L.L., Armstrong G.T., Krull K.R., Brinkman T.M. Neurocognitive outcomes and functional independence in adult survivors of childhood medulloblastoma diagnosed over 3 decades. Neuro Oncol. 2025;27(1):254–66. doi: 10.1093/neuonc/noae119.

8. Mulhern R.K., Merchant T.E., Gajjar A., Reddick W.E., Kun L.E. Late neurocognitive sequelae in survivors of brain tumours in childhood. Lancet Oncol. 2004;5(7):399–408. doi: 10.1016/S1470-2045(04)01507-4.

9. Hidalgo Santos A.D., de Mingo Alemany M.D.C., Moreno Macián F., León Cariñena S., Collado Ballesteros E., Cañete Nieto A. Endocrinological late eff ects of oncologic treatment on survivors of medulloblastoma. Rev Chil Pediatr. 2019;90(6):598–605. doi: 10.32641/rchped.v90i6.994.

10. Van Kalsbeek R.J., Van Der Pal H.J.H., Kremer L.C.M., Bardi E., Brown M.C., Eff eney R., Winther J.F., Follin C., Den Hartogh J., Haupt R., Hjorth L., Kepak T., Kepakova K., Levitt G., Loonen J.J., Mangelschots M., Muraca M., Renard M., Sabic H., Schneider C.U., Uyttebroeck A., Skinner R., Mulder R.L. European PanCareFollowUp Recommendations for surveillance of late eff ects of childhood, adolescent, and young adult cancer. Eur J Cancer. 2021;154:316–28. doi: 10.1016/j.ejca.2021.06.004.

11. Fraser O., Crowne E., Tacey M., Cramer R., Cameron A. Correlating measured radiotherapy dose with patterns of endocrinopathy: the importance of minimizing pituitary dose. Pediatr Blood Cancer. 2022;69(11):e29847. doi: 10.1002/pbc.29847.

12. Boguszewski M.C.S., Boguszewski C.L., Chemaitilly W., Cohen L.E., Gebauer J., Higham C., Hoff man A.R., Polak M., Yuen K. C.J., Alos N., Antal Z., Bidlingmaier M., Biller B.M.K., Brabant G., Choong C.S.Y., Cianfarani S., Clayton P.E., Coutant R., Cardoso-Demartini A.A., Fernandez A., Grimberg A., Guðmundsson K., Guevara-Aguirre J., Ho K.K.Y., Horikawa R., Isidori A.M., Jørgensen J.O.L., Kamenicky P., Karavitaki N., Kopchick J.J., Lodish M., Luo X., McCormack A.I., Meacham L., Melmed S., Mostoufi Moab S., Müller H.L., Neggers S.J.C.M.M., Aguiar Oliveira M.H., Ozono K., Pennisi P.A., Popovic V., Radovick S., Savendahl L., Touraine P., Van Santen H.M., Johannsson G. Safety of growth hormone replacement in survivors of cancer and intracranial and pituitary tumours: a consensus statement. Eur J Endocrinol. 2022;186(6):P35–52. doi: 10.1530/EJE-21-1186.

13. Abu-Arja M.H., Brown A.L., Su J.M., Okcu M.F., Lindsay H.B., McGovern S.L., McAleer M.F., Grosshans D.R., Chintagumpala M.M., Paulino A.C. The cochlear dose and the age at radiotherapy predict severe hearing loss after passive scattering proton therapy and cisplatin in children with medulloblastoma. Neuro Oncol. 2024;26(10):1912–20. doi: 10.1093/neuonc/noae114.

14. Casano-Sancho P., Izurieta-Pacheco A.C. Endocrine Late eff ects in childhood cancer survivors Cancers. 2022;14(11):2630. doi: 10.3390/cancers14112630.

15. DeNunzio N.J., Yock T.I. Modern Radiotherapy for pediatric brain tumors. Cancers. 2020;12(6):1533. doi: 10.3390/cancers12061533.

16. Yock T.I., Yeap B.Y., Ebb D.H., Weyman E., Eaton B.R., Sherry N.A., Jones R.M., MacDonald S.M., Pulsifer M.B., Lavally B., Abrams A.N., Huang M.S., Marcus K.J., Tarbell N.J. Long-term toxic eff ects of proton radiotherapy for paediatric medulloblastoma: a phase 2 single-arm study. Lancet Oncol. 2016;17(3):287–98. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00167-9.

17. Gupta T., Pervez S., Dasgupta A., Chatterjee A., Epari S., Chinnaswamy G., Jalali R. Omission of upfront craniospinal irradiation in patients with low-risk wnt-pathway medulloblastoma is associated with unacceptably high risk of neuraxial failure. Clin Cancer Res. 2022;28(19):4180–5. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-0758.

18. Sabel M., Fleischhack G., Tippelt S., Gustafsson G., Doz F., Kortmann R., Massimino M., Navajas A., Von Hoff K., Rutkowski S., Warmuth-Metz M., Cliff ord S.C., Pietsch T., Pizer B., Lannering B.; On behalf of the SIOP-E Brain Tumour Group. Relapse patterns and outcome after relapse in standard risk medulloblastoma: a report from the HIT-SIOP-PNET4 study. J Neuro Oncol. 2016;129(3):515–24. doi: 10.1007/s11060-016-2202-1.

19. Mynarek M., Rossius A., Guiard A., Ottensmeier H., Von Hoff K., Obrecht-Sturm D., Bußenius L., Friedrich C., Von Bueren A.O., Gerber N.U., Traunwieser T., Kortmann R.-D., Warmuth-Metz M., Bison B., Thomale U.-W., Krauss J., Pietsch T., Cliff ord S.C., Pfi ster S.M., Sturm D., Sahm F., Tischler T., Rutkowski S. Risk factors for domain-specifi c neurocognitive outcome in pediatric survivors of a brain tumor in the posterior fossa – results of the HIT 2000 trial. Neuro Oncol. 2024;26(11):2113–24. doi: 10.1093/neuonc/noae092.

20. Девятерикова А.А., Касаткин В.Н., Малых С.Б. Индивидуальные различия в функции планирования у детей, переживших онкологические заболевания, и контрольной группы. Теоретическая и экспериментальная психология. 2021;14(3):24–8. doi: 10.24412/2073-0861-2021-3-24-28.

21. Бурдукова Ю.А., Алексеева О.С. Когнитивное развитие детей с опухолями головного мозга. Клиническая медицина. 2015;93(2):45–9.

22. Grill J., Renaux V.K., Bulteau C., Viguier D., Levy-Piebois C., Sainte-Rose C., Dellatolas G., Raquin M.-A., Jambaqué I., Kalifa C. Long-term intellectual outcome in children with posterior fossa tumors according to radiation doses and volumes. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999;45(1):137–45. doi: 10.1016/S0360-3016(99)00177-7.

23. Raghubar K.P., Heitzer A.M., Malbari F., Gill J., Sillitoe R.V., Merrill L., Escalante J., Okcu M.F., Aldave G., Meoded A., Kralik S., Davis K., Ma M., Warren E.A.H., McCurdy M.D., Weiner H.L., Whitehead W., Scheurer M.E., Rodriguez L., Daigle A., Chintagumpala M., Kahalley L.S. Adaptive, behavioral, and emotional outcomes following postoperative pediatric cerebellar mutism syndrome in survivors treated for medulloblastoma. J Neurosurg Pediatr. 2024;33(6):516–23. doi: 10.3171/2024.1.PEDS23321.

24. Буклина С.Б., Гаврюшин А.В., Окишев Д.Н. Клинико-нейропсихологическое исследование больных с гематомами, каверномами и артериовенозными мальформациями ствола головного мозга. Журнал неврологии и психиатрии. 2009;(3):35–40.

25. Beuriat P.-A., Cristofori I., Gordon B., Grafman J. The shifting role of the cerebellum in executive, emotional and social processing across the lifespan. Behav Brain Funct. 2022;18(1):6. doi: 10.1186/s12993-022-00193-5.

26. Kasatkin V.N., Romanova E.N., Glebova E.V., Deviaterikova A.A., Tolchennikova V.V., Sharapkova A.A., Manukyan P.A., Karpova N.M., Sarkisyan R.A., Karelin A.F. Eff ects of cognitive-motor intervention for pediatric posterior fossa tumor survivors: results of a pilot study. J Neuro Oncol. 2024;168(1):57–67. doi: 10.1007/s11060-024-04636-z.

27. Merchant T.E., Wu S., Onar-Thomas A., Gajjar A., Delaney A. Hypogonadism after treatment for medulloblastoma: results from the SJMB03 trial of risk-adapted radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2023;116(3):569–78. doi: 10.1016/j.ijrobp.2023.01.001.

28. Rosimont M., Kariyawasam D., Samara-Boustani D., Giani E., Beltrand J., Bolle S., Fresneau B., Puget S., Sainte-Rose C., Alapetite C., Pinto G., Touraine P., Piketty M.-L., Brabant S., Abbou S., Aerts I., Beccaria K., Bourgeois M., Roujeau T., Blauwblomme T., Rocco F.D., Thalassinos C., Rigaud C., James S., Busiah K., Simon A., Bourdeaut F., Lemelle L., Guerrini-Rousseau L., Orbach D., Doz F., Dufour C., Grill J., Polak M., Briceño L.G. Assessment of puberty and hypothalamic–pituitary–gonadal axis function after childhood brain tumor treatment. J Clin Endocrinol Metab. 2023;108(9):е823–31. doi: 10.1210/clinem/dgad097.

29. Children’s Oncology Group. Long-term follow-up guidelines for survivors of childhood, adolescent, and young adult cancers. 2023.

30. Sklar C.A., Antal Z., Chemaitilly W., Cohen L.E., Follin C., Meacham L.R., Murad M.H. Hypothalamic–pituitary and growth disorders in survivors of childhood cancer: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(8):2761–84. doi: 10.1210/jc.2018-01175.

31. Lannering B., Rutkowski S., Doz F., Pizer B., Gustafsson G., Navajas A., Massimino M., Reddingius R., Benesch M., Carrie C., Taylor R., Gandola L., Björk-Eriksson T., Giralt J., Oldenburger F., Pietsch T., Figarella-Branger D., Robson K., Forni M., Cliff ord S.C., Warmuth-Metz M., Von Hoff K., Faldum A., Mosseri V., Kortmann R. Hyperfractionated Versus conventional radiotherapy followed by chemotherapy in standard-risk medulloblastoma: results from the randomized multicenter HIT-SIOP PNET 4 trial. J Clin Oncol. 2012;30(26):3187–93. doi: 10.1200/JCO.2011.39.8719.

32. Ohlsen T.J.D., Collier W.H., Ramdas J., Sung L., Freyer D.R. Otoprotective eff ects of sodium thiosulfate by demographic and clinical characteristics: a report from Children’s Oncology Group Study ACCL0431. Pediatr Blood Cancer. 2025;72(3):e31479. doi: 10.1002/pbc.31479.

33. Paulino A.C., Suzawa H.S., Dreyer Z.E., Hanania A.N., Chintagumpala M., Okcu M.F. Scoliosis in Children treated with photon craniospinal irradiation for medulloblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2021;109(3):712–7. doi: 10.1016/j.ijrobp.2020.09.055.

34. MacEwan I., Chou B., Moretz J., Loredo L., Bush D., Slater J.D. Eff ects of vertebral-body-sparing proton craniospinal irradiation on the spine of young pediatric patients with medulloblastoma. Adv Radiat Oncol. 2017;2(2):220–7. doi: 10.1016/j.adro.2017.03.001.

35. Ward E., Hopkins M., Arbuckle L., Williams N., Forsythe L., Bujkiewicz S., Pizer B., Estlin E., Picton S. Nutritional problems in children treated for medulloblastoma: Implications for enteral nutrition support. Pediatr Blood Cancer. 2009;53(4):570–5. doi: 10.1002/pbc.22092.

36. Bavle A., Tewari S., Sisson A., Chintagumpala M., Anderson M., Paulino A.C. Meta‐analysis of the incidence and patterns of second neoplasms after photon craniospinal irradiation in children with medulloblastoma. Pediatr Blood Cancer. 2018;65(8):e27095. doi: 10.1002/pbc.27095.